解放军总医院 老年血液科 北京 100853
摘要：血小板生成素（TPO）在造血干细胞向巨核细胞祖细胞及生成血小板的整个过程中发挥至关重要的作用。TPO通过其受体，血小板生成素受体（TPOR，c-MPL）发挥作用。有研究发现，c-MPL在某些恶性肿瘤细胞表面有表达，但功能尚不清楚。有关c-MPL在人体正常组织的分布尚不明确，在人体的恶性肿瘤组织的分布也不清楚，需要更加深入的研究。
关键词：血小板生成素；血小板生成素受体；肿瘤
血小板生成素（thrombopoietin，TPO）主要自肝脏合成，通过TPO受体（thrombopoietin receptor，TPOR，即c-MPL）发挥作用，是巨核细胞祖细胞增殖和分化的主要调节因子，也是造血干细胞生存以及增殖的正向调节因子，在CD34+造血干细胞的干性保持中起着重要作用[1]。TPO由Kelemen和Tanos在1958年首先发现，被描述为促进血小板生成的激素[2]。关于TPO的研究很多年以来进展缓慢，直到20世纪90年代，对髓系增殖性白血病病毒（myeloproliferative leukaemia virus，MPLV）的研究无意中促进了TPO的研究进展[3]。研究者从中发现了致病的原癌基因c-mpl[4]，并最终发现其表达蛋白的配体为TPO。
人c-mpl基因定位于1p34，由12个外显子组成，长17kb[4]。1992年Vigon等人成功克隆出c-mpl，其编码的蛋白全长为635个氨基酸，由胞外区、穿膜区和胞内区组成[5]，与TPO结合后，发生受体同源二聚化反应，进一步激活细胞内蛋白激酶分子，主要通过JAK-STATS及Ras-MAKP途径实现信号传导[6]。c-MPL是I类细胞因子受体超家族的一员，家族包括EPO受体以及许多白细胞介素的受体，主要表达于造血组织，如造血祖细胞、巨核细胞、血小板，在内皮细胞也有表达[7]。TPO可以激活内皮细胞合成血小板激活因子并诱导血管生成[8]。c-mpl突变导致骨髓增殖性疾病、血小板减少症以及再生障碍性贫血的发生，先天性c-mpl突变的儿童大部分发生再生障碍性贫血[9-11]。
1.TPO的临床应用
TPO的结构和功能在20世纪90年代中期被发现后，开始了促血小板物质治疗的新时代。TPO已经广泛应用于肿瘤放、化疗后骨髓抑制期的血小板下降，以及免疫性血小板减少、慢性乙型病毒性肝炎、骨髓增生异常综合征、系统性红斑狼疮等疾病[12，13]，发挥着保护骨髓、减少血小板输注的作用。第一代重组人TPO（rhTPO）是重组CHO细胞生成的全长肽链，静脉应用后5天内可以有效提高血小板水平，10-14天达到高峰[14，15]。但其有产生抗体的副作用[16，17]。目前第二代TPO产品已经问世，如eltrombopag，肽链较短，与rhTPO作用相当且尚未发现有产生抗体的副作用[18]。
另外，TPO可能将在肿瘤的免疫治疗中发挥有利的一面。研究证实TPO具有较强的免疫调节作用，可以产生抑制肿瘤生长的效应，如刺激巨核细胞产生IFN-a[19]，活化免疫辅助细胞、促进T细胞增殖分化[20]。TPO还有抗辐射的作用，因其可阻止在全身照射作用下多潜能干细胞的调亡[21]。TPO还参与机体创伤的保护和修复。这些新的生物学特性值得进一步研究。
2.c-mpl在人体以及肿瘤组织表达的研究进展
c-mpl是一种原癌基因，且TPO是生长因子的一种，c-mpl在正常人体以及恶性肿瘤，尤其是实体瘤中如何分布尚未完全明确，将目前的研究进展讨论如下。
2.1 c-mpl在髓系恶性肿瘤的表达：在c-mpl克隆后不久，人们就发现它在急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）患者的部分原始细胞上表达，可能是c-mpl基因被激活，也可能是表达c-mpl的早期造血组细胞发生异常增殖[22-25]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆虽然没有证据认为这种c-mpl表达紊乱与肿瘤发生有关，但其表达明显不利于治疗反应以及患者长期生存[23，25]。慢性粒细胞白血病患者未发现c-mpl表达[26]。国内有学者也对TPO/c-mpl在急性白血病中的表达和意义进行了研究[27，28]，证实c-mpl在AML中有不同程度的表达，且为预后的不利因素；TPO在体外促进了AML细胞发生异常增殖。
2.2 c-mpl在人体组织的表达：在早期的研究中发现c-mpl mRNA在胎肝和脑组织上表达[29]。Cardier，J.E.等发现鼠肝内皮细胞也表达c-mpl，在体外实验中起到刺激肝内皮细胞生长的作用，可能在体内肝内皮细胞修复过程中占重要地位[30]。目前TPO已经应用于肝硬化，但TPO也可能导致了肝脏恶性肿瘤的发生[31，32]。Ivanova A等通过对鼠中枢神经系统实验，考虑TPO可能有促进神经细胞生长及抗调亡的作用[33]。Li K发现人的心脏也有c-mpl表达，且TPO有对抗阿霉素导致的心脏损伤、保护心脏的作用[34]。
2.3 c-mpl在恶性肿瘤细胞系以及肿瘤组织的表达：早期在实体瘤细胞系中并未发现c-mpl mRNA表达[24]。近年来陆续有资料显示肝细胞癌细胞系[29，35]和肝胚细胞肿瘤[32]可检测到TPO和c-mpl共表达。2010年Erickson-Miller CL等[36]使用定量RT-PCR的方法，对c-mpl mRNA在部分恶性肿瘤细胞系、活体恶性肿瘤组织以及人体组织中表达情况进行了分析。在355肿瘤细胞系中，c-mpl mRNA在三个细胞系中可见表达，即红白血病细胞系HEL92.1.7和KG-1，以及肺癌细胞系NCI-H510。表达c-mpl mRNA的肿瘤组织包括肾透明细胞癌、前列腺癌、软组织及软骨肉瘤，结肠癌以及淋巴瘤，与肿瘤组织高表达的EGFR、ERBB2等基因相比，c-mpl mRNA表达很低，且并未测定蛋白表达。这种比较是否有意义值得商榷。同一研究小组在对乳腺癌、非小细胞肺癌以及卵巢癌组织及相关细胞系的研究中，发现c-mpl mRNA在少数样本中表达[37]。是否c-mpl仅在特定的肿瘤组织中表达，目前尚不明确。
有散在报道肝细胞癌分泌TPO，促进肿瘤增殖并导致了血栓形成[31，32]，但存在争议[35]。推测其促肿瘤细胞生长的作用机制，可能为：TPO可以引起约70%或更高比例的c-MPL阳性细胞增殖，而且这种作用呈剂量依赖性，并促使c-mpl表达，使其成为肿瘤细胞的调亡抑制因子。TPO还可能作为肿瘤细胞自身分泌的生长调节介质之一，如TPO为肝内皮细胞的促生长因子，可刺激表达其受体的细胞分泌VEGF，促进肿瘤的增殖和转移[38]。TPO在肿瘤的表达与c-mpl表达的关系以及c-mpl表达与肿瘤增殖的关系，需要更深入的研究。
参考文献：
[1]Solar G.P.，Kerr W.G.，Zeigler F.C.，et al.Role of c-mpl in early hematopoiesis[J].Blood，1998，92（1）：4-10.
[2]Kelemen E.，Cserhati I.，Tanos B.Demonstration and some properties of human thrombopoietin in thrombocythaemic sera[J].Acta Haematol，1958，20（6）：350-355.
[3]Wendling F.，Varlet P.，Charon M.，et al.MPLV：a retrovirus complex inducing an acute myeloproliferative leukemic disorder in adult mice[J].Virology，1986，149（2）：242-246.
[4]Souyri M.，Vigon I.，Penciolelli J.F.，et al.A putative truncated cytokine receptor gene transduced by the myeloproliferative leukemia virus immortalizes hematopoietic progenitors[J].Cell，1990，63（6）：1137-1147.
[5]Vigon I.，Mornon J.P.，Cocault L.，et al.Molecular cloning and characterization of MPL，the human homolog of the v-mpl oncogene：identification of a member of the hematopoietic growth factor receptor superfamily[J].Proc Natl Acad Sci U S A，1992，89（12）：5640-5644.
作者简介：翟冰，女，1980.5-，在读博士，现任解放军总医院老年血液科主治医师。
论文作者:翟冰
论文发表刊物:《健康世界》2015年2期供稿
论文发表时间:2015/11/17
标签：细胞论文; 血小板论文; 肿瘤论文; 细胞系论文; 受体论文; 恶性肿瘤论文; 组织论文; 《健康世界》2015年2期供稿论文;