陕西郝其军制药股份有限公司 西安 710075
摘要：升血小板胶囊为陕西郝其军制药股份有限公司的主导产品，原物料的干燥方法为热风干燥，干燥时间长和能耗高（干燥时间为36小时），且产品中挥发性成分由于干燥时间长有一定的损失。本研究采用微波热风干燥，研究优选出的最佳微波热风干燥条件为：微波250W60分钟再热风60℃2小时。以此条件生产的产品各项质量指标均符合规定，且经薄层色谱试验比较，产品中挥发性成分丹皮酚的斑点微波热风干燥大于热风干燥，经微生物限度检查比较得出，微波热风干燥还有杀菌作用。研究结果证明微波热风干燥远远优于热风干燥，是一种值得在大生产中推广的物料干燥方法。
升血小板胶囊为陕西郝其军制药股份有限公司的主导产品，长期以来深受患者欢迎。但在长期的生产中发现，60℃烘干时，干燥时间过长，且不易干燥，如果升高温度进行干燥则物料中的挥发性成分容易损失，会造成检验不合格。采用微波加热风干燥技术，干燥时间缩短，且有利于物料中挥发性成分的保留。微波干燥技术近年来广泛在制药中应用。本次试验研究，旨在采用微波干燥技术，再结合热风干燥，研究找出一种既能达到保证升血小板胶囊贮存过程中的质量要求，又能节约能源的物料干燥方法。微波干燥还因其具有穿透力强的优点，能对产品起到杀菌的作用，这对于有生粉入药的制剂微生物限度的控制具有重要作用。本次研究的目标为采用微波热风干燥技术，缩短升血小板胶囊物料的干燥时间，降低水分至4%的范围内，同时使产品的微生物限度控制在标准规定的范围内，达到保证产品内在质量不变，提高药品保质期，保证药品的有效性和安全性。
1.试验材料与方法：
1.1试验样品、对照品、对照药材：
试验样品：升血小板胶囊未用热风干燥物料（半成品）及成品，
批号：20151201，20151202，20151203
批号：20160101，2010102，20160103
靛蓝对照品 批号：110716-201111
靛玉红对照品 批号：717-200204
丹皮酚对照品 批号：110708-200506
连翘对照药材 批号：120908-201216
对照品和对照药材均购于中国食品药品检定研究院
1.2试验试剂及试验仪器：
高效液相色谱仪 日本JASCO分光公司
热风微波干燥箱 南京脉格伟过程装备科技有限公司
热风干燥箱 北京科伟永兴仪器有限公司
电子天平 上海精科天美科学仪器有限公司
快速水分测定仪 奥豪斯仪器（常州）有限公司
智能崩解仪 天津市光学仪器厂
1.3试验内容：
1.3.1未处理样测定水分和丹皮酚TLC：
水分测定：
方法一：甲苯法，测定结果：26.7%
方法二：用快速水分测定仪测定，测定结果：26.9%
两种方法比较水分测定结果非常相近，考虑到环保便捷，选择用 快速水分测定仪测定水分。
丹皮酚TLC鉴别：丹皮酚TLC检验结果符合规定。
1.3.2优选最佳微波条件：
选择不同的微波条件处理样品，样品处理前和处理后分别称重，计算减少的水分，并进行丹皮酚TLC鉴别，以水分含量在4%-5%（即减失水分在22%-23%），丹皮酚TLC鉴别符合规定为条件进行微波条件筛选，并以丹皮酚TLC鉴别是否符合规定作为否决项（即如果丹皮酚TLC鉴别不符合规定，即使减失水分含量在22%-23%，此条件也将被否决淘汰）
试验1：微波条件：250W 80min 样品量：约50g
试验结果：减失水分：25.8%
丹皮酚TLC：检出丹皮酚，但斑点较小。
试验结论：水分减失太多，丹皮酚有损失。此微波条件不可选取。
试验2：微波条件：250W 90min 样品量：约50g
试验结果：减失水分：25.3%
丹皮酚TLC：检出丹皮酚，但斑点较小。
试验结论：水分减失太多，丹皮酚有损失。此微波条件不可选取。
结果分析：从试验1和试验2试验结果分析，水分减失太多，且微波120 min和微波90min丹皮酚斑点都比原工艺干燥条件下生产的 样品斑点小，说明微波量太高或者微波时间太长，方案中的250W 60min不用再试验了，重新调整微波时间和微波量进行试验。
试验3：微波条件：200W 80min 样品量：约50g
试验结果：减失水分：24.1%
丹皮酚TLC：检出丹皮酚，但斑点较小。
试验结论：水分减失太多，丹皮酚有损失。此微波条件不可选取。
试验4：微波条件：200W 90min 样品量：约50g
试验结果：减失水分：24.7%
丹皮酚TLC：检出丹皮酚，但斑点较小。
试验结论：水分减失太多，丹皮酚有损失。此微波条件不可选取。
从试验3和试验4的微波处理结果来看，降低微波至200W水分依然减失太多，丹皮酚斑点依然较小。微波热风干燥箱生产厂家告知，微波量最少应选200W以上，若在200W以下量太小就没有意义了。因此，不能再降低微波量试验了，那么就从微波处理时间上再加研究。
试验5：微波条件：250W 40min 样品量：约50g
试验结果：减失水分：20.3%
丹皮酚TLC：检出丹皮酚，斑点适中。
试验结论：丹皮酚斑点大小适中，但水分减失太少，再延长微波时间进行试验。
试验6：微波条件：250W 50min 样品量：约50g
试验结果：减失水分：20.6%
丹皮酚TLC：检出丹皮酚，斑点适中
试验结论：，检出丹皮酚，斑点适中，但水分减失还不够，再延长微波时间进行试验。
试验7：微波条件：250W 60min 样品量：约50g
试验结果：减失水分：21.4%
丹皮酚TLC：检出丹皮酚，斑点适中
试验结论：丹皮酚斑点大小适中，水分减失基本达到了计划数值，此微波条件基本可行。再延伸试验以确定最佳微波条件。
试验8：微波条件：250W 70min 样品量：约50g
试验结果：减失水分：22.0%
丹皮酚TLC：检出丹皮酚，斑点适中
试验结论：丹皮酚斑点大小适中，水分减失可以。
丹皮酚TLC鉴别丹 皮酚 斑点 较小丹皮酚斑点较小丹皮酚斑点较小丹皮酚斑点较小丹皮酚斑点大小适中丹皮酚斑点大小适中丹皮酚斑点大小适中丹皮酚斑点大小适中
小结：从以上试验得出，微波强度为250W，时间为60分钟和70分钟时，物料减失水分基本达到要求，丹皮酚斑点大小适中。
1.3.3热风干燥温度和时间的确定：
微波干燥物料试验中发现，微波较为敏感，时间节点要把握好，微波时间稍长就会造成丹皮酚斑点变小（因为丹皮酚有挥发性损失了），为了便于以后大生产中推广使用，拟采用微波干燥加热风干燥进行物料的干燥。
从以上微波干燥试验结果和热风干燥试验结果结合来看，以微波干燥为主，热风干燥为辅，两者结合起来既能将物料水分降到需要的程度，又能使丹皮酚少损失。
1.3.4正交试验优选物料微波热风干燥条件：
根据上述微波干燥和热风干燥试验结果，并在此数值附近做一定的增减，采用正交试验的方法，科学优选出最佳微波热风干燥条件，初步以水分和丹皮酚TLC鉴别为考察指标。
即：
将按照正交试验后的9个样品进行薄层鉴别、含量测定、微生物限度检查，结果如下：
试验结果：从正交试验9组试验结果来看，微波250W 50分钟时各温度条件下样品丹皮酚TLC鉴别均符合规定，但水分还有些偏高；微波250W 70分钟时各温度条件下样品丹皮酚TLC鉴别斑点有点小；微波250W60分钟时各温度条件下样品丹皮酚TLC鉴别斑点大小适中。再结合9组样品的薄层色谱鉴别，含量测定以及微生物限度检查，初步确定最佳微波热风干燥条件为：微波60分钟（250W）热风60℃2小时。按此条件再进行试验。
2.试验结果与分析：
按照上以正交试验确定的最佳微波热风干燥条件为：微波60分钟（250W）热风60℃，2小时进行试验。
从以上三组样品微波热风干燥试验结果可以看出，微波60分钟（250W）热风60℃2小时干燥后的样品崩解时限、水分、靛蓝靛玉红TLC鉴别、连翘TLC鉴别、丹皮酚TLC鉴别、靛玉红含量测定均符合规定，微生物限度检查结果与原方法比较降低明显，说明此条件可行，试验研究得出的最佳干燥条件为：微波60分钟（250W）热风60℃2小时。
2.1原干燥方法与微波热风干燥方法所生产的样品检验结果比较：
原干燥方法所生产的样品虽然各项质量指标均符合规定，但经与微波热风干燥所生产的样品进行对比发现，微波热风干燥由于受热时间短，产品中的有效成分损失更少，经薄层鉴别比较，微波热风干燥生产的样品薄层斑点大于原干燥方法。
2.2稳定性考察：
按上以研究确定的最佳微波热风条件生产三批中试产品，进行稳定性考察（加速试验6个月和长期稳定性试验12个月）。加速试验为三批样品于上市包装条件下，置温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的恒温恒湿箱中，放置6个月，在试验期间分别在0、1、2、3、6月时取样一次，检查外观性状、水分、鉴别、微生物限度及含量测定，结果与0月比较，考察各项指标变化情况。长期试验为样品于上市包装条件下室温留样，放置12个月，于留样0、3、6、9、12时取样一次，检查性状、崩解时限、水分、鉴别、微生物限度及含量测定，结果与0月比较，考察各项指标变化情况。
试验结果本品经加速6个月及室温留样12个月观察，其性状、崩解时限、水分、微生物限度、鉴别、含量测定等均未见明显变化，在质量标准控制范围内，故认为改进后的工艺可行，本品稳定性良好。长期稳定性试验仍在进行中。
3.结论：
从以上试验研究可以得出，微波热风干燥远远优于原干燥方法。干燥时间和能耗显著降低（原方法干燥时间为36小时，微波热风干燥时间为3小时），对产品中有效成分的保留微波热风干燥也优于原干燥方法，说明微波热风干燥是一种值得在大生产中推广的物料干燥方法。
4.讨论：
此次微波热风干燥试验时发现，物料对微波量和微波干燥时间比较敏感，若微波量和微波干燥时间不合适可能会造成物料炭化，因此，对不同品种的物料要试验研究出最佳的微波量和微波干燥时间。在用微波干燥的同时，为了防止物料炭化，可以在微波干燥时留有一定水分含量余地，再用热风干燥使水分降到规定范围内。
论文作者:郝彬,张宗林 张朝毅
论文发表刊物:《医师在线》2016年12月上第23期
论文发表时间:2017/3/22
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