1山西医科大学2014级在读研究生，山西 太原030001
2山西医科大学，山西 太原030001
3山西医科大学第一医院消化内科，山西 太原030001
摘要：非酒精性脂肪肝是指除外酒精和其他明确肝损伤病因，脂肪（主要是甘油三脂）在肝脏过度沉积的临床病理综合症。随着生活水平的提高，非酒精性脂肪肝的发病率逐年上升，但是其发病机制尚不明确，也没有专门用于治疗非酒精性脂肪肝的药物。但是许多研究发现，它与饮食、运动、糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖、心血管疾病等代谢相关疾病有着密切联系，被认为是代谢综合症在肝脏的表现，下面对非酒精性脂肪肝与代谢相关疾病的联系做一综述。
关键词：非酒精性脂肪性肝病 ；生活方式； 代谢综合症 ；干预措施
[Abstract] Nonalcoholic fatty liver disease is refers to excessive fat (primarily triglycerides) depositionthe in liver ,except alcohol or other clear etiology of that can cause nonalcoholic fatty liver disease.With the improvement of living standards, the incidence of nonalcoholic fatty liver disease increased year by year, but its pathogenesis is not clear, and there is no special drug for the treatment of it. But, many studies have found that it closely related to metabolism syndrome related diseases ,such as cardiovascular disease, diet, exercise, obesity, diabetes, insulin resistance and so on .it is considered to be the performance of the metabolic syndrome in the liver, This article will do a review about the connection between Nonalcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome.
[Key words] Non-alcoholic fatty liver disease,Lifestyle,metabolic syndrome, interventions
1、非酒精性脂肪性肝病和生活方式关系
膳食成分已经被认为是影响非酒精性脂肪性肝病进展的重要因素，例如，有研究提出高脂肪膳食可能通过促进机体炎症状态促进非酒精性脂肪肝的进展[1]。现代快餐文化，即高热量、加工食品以及碳酸饮料等对非酒精性脂肪肝病的发病率变化有着重要影响。许多加工食品中可以发现反式脂肪酸，它的不饱和及产生是加氢的结果，他们至少有一个双键的反式结构，而多不和脂肪酸通过上调编码参与脂肪酸氧化的基因以及下调编码脂质合成的基因来减少与细胞脂质过量沉积导致的细胞凋亡风险[2]。在实验动物模型中，高果糖摄入通过减弱过氧化物酶体增殖物激活物受体（PPARα）减少肝脂肪酸氧化，从而导致脂肪变性[3]。
另外，Hallsworth K[4]等研究显示，无论是从事有氧运动和耐力训练，体育锻炼可独立于任何体重的变化改善非酒精性脂肪肝，跑步训练可减少氧化应激和肝内甘油三酯水平（IHTG这个可能与防止长链脂酰CoA脱氢（ACADL）羰基化反应有关[5]。运动还可通过下调脂质代谢相关基因，如固醇调节原件结合蛋白1C（SREBP-1c）等减少肝脏脂质含量[6]。Marcinko K1[7] 等研究发现高强度间歇训练可独立于脂肪细胞大小、巨噬细胞在脂肪细胞的聚集、脂肪组织炎症及脂肪组织褐色变来改善胰岛素敏感性，也独立于降低肝脏甘油二酯（DAG）和甘油三酯（TAG）以及 AMPK-ACC 信号通路改善胰岛素敏感性，从而减少胰岛素抵抗通过促进外周脂肪分解和高胰岛素血症引起的肝脂肪变性。
2、非酒精性脂肪性肝病和肥胖的联系
肥胖在非酒精性脂肪性肝病的进展中扮演重要角色，有学者对肥胖和非酒精性脂肪肝进行了前瞻性研究，结果显示：调整了年龄、性别和吸烟情况后，非酒精性脂肪性肝病/肝炎与体重指数呈线性相关，强调了减肥对非酒精性脂肪肝的预防及管理的重要性[8]。但是，即使在相同的BMI 值下，脂肪重量以及脂肪分布有所不同[9]，根据脂肪细胞可扩张性学说，皮下脂肪作为代谢水槽，可限制膳食脂肪在其他器官的堆积，而当能量摄入超过皮下脂肪组织的缓冲能力，脂质将沉积在肝脏和腹部脂肪[10]，这种现象称为中心性肥胖，由于其过多的脂肪不仅堆积在皮下，更重要的是堆积在内脏，因此它与非酒精性脂肪肝的联系更加紧密，它可独立于BMI构成肥胖患者非酒精性脂肪变性的一个重要因素[11]。这可能是因为脂肪组织不仅是一个惰性的能量储存器官，也是体内最大的、非常活跃的一个内分泌器官，可分泌多种激素、细胞因子、趋化因子、酶等[12]，特别是脂联素、瘦素等已经证明与非酒精性脂肪性肝病进展相关的因子。
3、非酒精性脂肪性肝病与糖尿病和胰岛素抵抗的联系
作为代谢综合征中最常见的相关疾病之一，糖尿病以及伴随其发生的胰
岛素抵抗对同时合并非酒精性脂肪肝的患者的疾病进展十分重要，Goh GB[13]等研究发现，在临床活检证实有非酒精性脂肪肝的503名患者中，48%为糖尿病患者，相对于无糖尿病的患者，糖尿病患者中非酒精性脂肪性肝炎的流行率更高（80.2% vs. 64.4%；p < 0.001）。另外，有研究提出：糖尿病预示纤维化，可加速纤维化进展以及增加肝脏疾的死亡率，同时也是肝细胞癌发生的危险因素 [14]。糖尿病常常伴随着胰岛素抵抗的发生，而胰岛素抵抗又是目前公认的非酒精性脂肪肝发病机制“二次打击”中的重要组成部分，它使得激素敏感性脂肪酶的抑制作用下降，增加脂肪组织的脂解作用，过多的游离脂肪酸在肝组织堆积，加重脂肪变性[15]。临床药理也证实：胰岛素增敏剂（罗格列酮和吡格列酮）可减少脂质的分解，促进脂肪酸在脂肪组织的大量吸收和储存，使得其他胰岛素敏感组织，尤其是肝脏，免受游离脂肪酸的不利影响[16]，上述原因可能是因为胰岛素抵抗可通过增加促进脂肪生成的乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）和脂肪酸合酶（FAS）以及降低脂肪酸氧化包括肉毒碱棕榈酰基转移酶1A（CPT1α）的基因表达来引起肝脂肪变性[17]。糖尿病和非酒精性脂肪肝相互作用，改善非酒精性脂肪肝的发生反过来也可减轻糖尿病的发生率[18]。这些都表明代谢综合症组件之一----糖尿病与非酒精性脂肪肝之间的联系。
4、非酒精性脂肪性肝病与高血压、心脏病及心血管疾病的联系
非酒精性脂肪肝患者通常都有代谢综合症的特点，也是新兴的心血管的危险因素，肝脏一旦脂肪化，会过度产生许多的心血管危险标记物，如：C反应蛋白、凝固因素等[19]。另外，非酒精性脂肪肝与亚临床动脉硬化的标记密切相关，例如，增加颈动脉内膜中层厚度、增加冠状动脉硬化等[20]。
利用心脏磁共振成像，Perseghin等首先报道了非肥胖、无糖尿病、血压正常但有非酒精性脂肪肝的个体与无非酒精性脂肪肝的个体相比，尽管左心室的形态以及收缩期和舒张期功能正常，但其心肌能量代谢受损（磁共振光谱所测得的磷酸肌酸/三磷酸腺苷的比率较低），并有过度的脂肪堆积在心外膜面积[21]。非酒精性脂肪肝患者轻度肝酶升高可增加房颤的风险，而在2型糖尿病患者中，有非酒精性脂肪肝的患者较无非酒精性脂肪肝的患者更易发生房颤事件[22-23]。
非酒精性脂肪肝时分泌的一些因子，如胎球蛋-A（Fetuin-A）、成纤维细胞生长因子、硒蛋白P可能通过调节内皮功能障碍、炎症细胞在血管壁的渗透直接影响动脉硬化的进程[24]。而作为治疗心脏病及高血压的常见药物--血管紧张素受体拮抗剂，在治疗非酒精性脂肪肝时，可减轻肝脏纤维化程度、改善血清铁蛋白、转氨酶等反映肝功能水平的血清标记物，说明两者之间有共通之处[25]。
5、非酒精性脂肪肝现有的干预措施
对于非酒精性脂肪肝，目前没有专门的药物，人们将其作为代谢综合症的一部分，试图从与其相关联的疾病中找到可能减轻该疾病的药物。干预促进非酒精性脂肪肝患者减肥不仅可以降低肝脂肪的体积，还可减弱非酒精性脂肪肝相关的炎症和纤维化[26]。
血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-I)和血管紧张素受体阻滞剂(arb)是用于治疗高血压和蛋白尿的重要的肾素血管紧张素醛固酮系统调节器，有证据证明，它可改善胰岛素抵抗[27]，背后的机制可能是通过调节血管舒张和改善胰腺血流量，促进胰腺分泌并传送到肝脏。GLP-1（胰岛血糖素-1）类似物可在低浓度胰岛素时增加肝胰岛素敏感性、抑制肝内源性葡萄糖的产生、增加脂肪组织胰岛素敏感性、加强胰岛素抑制脂类分解的作用，从而改善非酒精性脂肪肝发病时的代谢紊乱、胰岛素抵抗等[28]。二甲双胍也可通过改善胰岛素抵抗以及纠正血脂异常来减轻肝脏炎症反应[29]。肝脏低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP-1）在清除肝脏内循环甘油三酯水平方面具有着重要的作用，而降脂药物（如阿托伐他汀）可以诱导它的产生[30]。
结语
综述所述，非酒精性脂肪肝在世界范围内的发病率逐年上升它与饮食、运动、体质指数、糖尿病、高血压、心脏病、心血管疾病等疾病密切相关，其治疗也是一个长期的过程。鉴于代谢相关疾病的共同发病机制，或许可通过改善饮食结构、加强体育锻炼、控制血糖、血脂、血压等危险因素来防治非酒精性脂肪肝，必要时候药物进行干预。
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论文作者:安秀琴1 张晓兰1 邱瑜2 刘近春＊3
论文发表刊物:《医师在线》2016年8月第15期
论文发表时间:2016/10/24
标签：脂肪论文; 酒精性论文; 脂肪肝论文; 胰岛素论文; 肝脏论文; 脂肪酸论文; 肝病论文; 《医师在线》2016年8月第15期论文;