（青海大学附属医院风湿免疫科 青海 西宁 810001）
【摘要】 血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A，SAA）是一种敏感的急性时相反应蛋白（acute phase protein，APP），是淀粉样蛋白A（amyloid A，AA）的前体物质，能更好地反应炎症程度，其敏感性及特异性均高于C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP), 在现代医学卫生领域已成为一项新的研究热点。SAA作为促炎性细胞因子,在自身免疫性疾病的发生、发展过程中起重要作用。现就SAA在该疾病中的研究进展做一综述。
【关键词】血清淀粉样蛋白A；自身免疫性疾病
【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）18-0005-02
Research Progress of serum amyloid A in Autoimmune disease
Lu Lingling,Chai Kexia.
Department of Rheumatology, Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining 810001, China
【Abstract】Serum amyloid A (SAA) is a sensitive precursor of acute phase protein (APP), amyloid A (AA), can better reflect the inflammation,and its sensitive Sex and specificity are higher than C-reactive protein (C-reactive protein, CRP), in the field of modern medical health has become a new research focus. SAA as a proinflammatory cytokine, in the autoimmune disease occurrence and development process plays an important role. A summary of the progress of SAA in the disease is presented.
【Keywords】Serum amyloid A;Autoimmune disease
1.SAA概况
1.1 SAA的基因家族
SAA是一种多基因编码的蛋白家族，长约3.2kb，具有4个外显子，3个内含子。现已发现4种人SAA基因（SAA1-SAA4）均位于第11号染色体上。根据其在体内的表达情况，可分为2种：急性期SAA(acute SAA，A-SAA)和组成型SAA(constitutive SAA，C-SAA)。A-SAA由SAA1与SAA2编码，C-SAA由SAA4基因编码，SAA3既不编码A-SAA，也不编码C-SAA[1]。正常情况下，C-SAA占体内SAA 总量的90%，在急性期反应中A-SAA是主要的急性反应蛋白，在血清中显著升高，而C-SAA则变化不大。
1.2 SAA的分子结构
A-SAA是一种由104个氨基酸构成的多肽链，其相对分子质量约为12000。A-SAA初级结构中的某些氨基酸序列主要与其生物学功能有关。二级结构为典型的球蛋白分子，具有α螺旋和β折叠，并含有脂质和钙离子的结合位点。C-SAA则是一个由112个氨基酸组成的多肽链。两种氨基酸的区别主要在于C-SAA插入了一个八分子多肽。该多肽序列包含了NSS三肽序列的前2个氨基酸，可形成N末端连接的糖基化位点。因此，C-SAA可被糖基化，从而产生相对分子质量为14000和19000的2种C-SAA[2]。
1.3 SAA的合成与代谢
正常人体内的SAA主要为肝细胞合成的C-SAA，血清值 ＜ 10mg/L。机体受到炎症、肿瘤等刺激后，活化的单核、巨噬细胞可产生白细胞介素1、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6等，通过核转录因子KB（nuclear transcription factor-B，NF-kB）等上调SAA启动子的转录表达刺激肝细胞产生A-SAA[3]，即平常所说的SAA。肝内合成的SAA释放入血后，与HDL结合。当机体炎症控制后，SAA可迅速降至正常水平，主要通过血清、细胞表面及细胞内的蛋白酶在肝脏内降解。近年来研究发现，除肝细胞外，正常组织细胞、肿瘤细胞以及动脉粥样硬化斑块中的多种细胞也能合成 SAA，可作为免疫防御分子抵抗局部的炎症损伤。肝外细胞产生的SAA主要通过细胞间的黏附及内吞作用经细胞表面或细胞内的蛋白酶降解。
1.4 SAA的受体
目前已经证实的SAA受体包括FPＲL-1/ALX、SＲ-BI、ＲAGE、TANIS等。FPＲL-1/ALX作为G蛋白偶联受体化学诱导物亚家族成员在炎症发生时参与调控白细胞的迁移。研究证实SAA蛋白在此过程中参与调控活性氧的产生。清道夫受体(scavenger receptor class Btype I，SＲ-BI) 是第一个在分子水平上得到确证的高密度脂蛋白(highdensity lipoprotein，HDL)受体。SAA蛋白作为一种双亲性蛋白，凭其双亲性的A螺旋结构与SＲ-BI结合，进而活化肝细胞及巨噬细胞中的 EＲK1/2与p38MAPK，发挥结合、摄取及促炎症作用[4]。晚期糖基化终末产物受体(receptor for advanced glycation endproducts，ＲAGE)是一种多配体受体，属于细胞表面分子免疫球蛋白超家族成员。研究证明ＲAGE 能与多种配体相结合，进而发挥生物学效应，其配体主要包括：晚期糖基化产物(AGEs)、淀粉样肽等。目前的研究表明ＲAGE与糖尿病、炎症免疫反应、肿瘤发生等密切相关。TANIS蛋白是一种新发现的由189个氨基酸残基组成的蛋白。研究发现，TANIS是一种跨膜蛋白，可能作为血清淀粉样蛋白的受体存在，通过与SAA相互作用参与代谢、炎症反应等。
1.5 SAA生物学功能
SAA在炎症免疫反应中的作用机制尚不明确，但其可参与机体的各种生理、病理反应。主要包括：抑制免疫反应、参与内毒素的解毒以及胆固醇的代谢和转移、抑制血小板的聚集及调节血小板粘附、淋巴细胞和血管内皮细胞的增殖；诱导基质金属蛋白酶的表达、前列腺素I2的合成及细胞的黏附、迁移和浸润等[5]。
2.SAA在自身免疫性疾病中的研究
2.1 SAA与类风湿关节炎
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis RA)是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，其发病特点主要为对称性的多关节滑膜炎和大量新生血管的形成。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆研究表明SAA在 RA滑膜细胞中大量表达，SAA能够诱导中性粒细胞生成活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)，ROS直接诱导中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil tracellular traps，NETs)，进而参与RA的炎症病理过程[6]。在RA患者的滑膜组织中不仅有SAA的高表达，TLR4（Toll样受体）也呈现高表达状态，SAA可通过TLR4信号通路促进RA新生血管的形成，进而参与RA的炎症反应和关节损伤。阻断TLR4的作用能够抑制SAA诱导的内皮细胞的增殖、迁移和新生血管形成，以及抑制内皮细胞产生促进血管新生的效应分子，提示SAA-TLR4的相互作用在血管新生中发挥重要作用。SAA-TLR4-NFκB信号通路可能直接参与了RA血管新生-血管翳的形成，进而造成RA患者关节软骨及骨的破坏。An等在探讨早期RA患者血清蛋白质与健康人的差异时，通过双向电泳法，利用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱鉴定差异蛋白，发现RA患者血清中的 SAA含量明显高于健康人。
2.2 SAA与强直性脊柱炎
强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是以中轴关节慢性炎症为主，可累及内脏及其他组织的风湿病，目前对其病情活动性评价尚无“金标准”。近年来，SAA作为一种急性时相反应蛋白已被用于临床，机体发生炎症反应时，巨噬细胞释放的白细胞介素-1和肿瘤坏死因子使IL-6分泌增加，后者可诱导肝细胞产生急性时相反应蛋白，如SAA。Garrett等[7]发现IL- 6与AS患者疾病活动相关，AS作为一种以骶髂关节和脊柱慢性炎症为主的全身性疾病，在机体免疫调节下可引起IL-6的生成，IL-6致炎症细胞的活化，进而启动补体活化途径导致关节软骨的破坏。徐忠玉等运用乳胶增强的速率散射比浊法，对56例AS 患者和其中 20例经治疗病情好转者、30例正常对照组血清 SAA的水平进行分析，发现AS患者血清中的SAA含量明显高于正常对照组，经治疗症状缓解后SAA 水平下降，与活动期呈显著差异。
2.3 SAA与结节病
结节病是一种病因不明的全身炎症性肉芽肿性肺部疾病。对该病研究最广泛的生物标志物包括：血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE)，可溶性白细胞介素-2受体，溶菌酶和其他细胞因子和趋化因子。然而，在临床使用中没有单一生物标志物具有足够的灵敏度和特异性。应用于支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage，BAL）和结节病患者血清的蛋白质组学方法显示与其他间质性肺部疾病和健康对照的蛋白质模式不同，起初我们对蛋白质组学的研究比较了间质性肺疾病中的BAL和血清蛋白质谱，后来发现某些急性期蛋白，特别是血清淀粉样蛋白A在结节病血清中的表达增加[8]。SAA是涉及炎症和脂质代谢的急性时相反应蛋白，最近被提出作为结节病中肉芽肿炎症的关键调节剂。它诱导产生几种细胞因子并通过与Toll样受体-2相互作用来调节先天性免疫应答，介导炎症反应，进而导致结节病的发生。Bargagli E等的研究中[9]，通过二维电泳鉴定了结节病患者的血清淀粉样蛋白A1（SAA的主要同种型），并对其患者和对照组的百分比进行了量化。结果表明，SAA可能是结节病标志物：其结节病患者的血清浓度显著高于对照组，蛋白质仅在结节病患者凝胶中表达，而不在健康受试者中表达，该蛋白质潜在参与了结节病的免疫炎性发病机制。研究中还发现SAA的血清浓度与FEV1值呈负相关。
2.4 SAA与其他自身免疫病
最近的研究表明，SAA是一种α1-球蛋白，是高密度脂蛋白的载脂蛋白，其可能涉及从炎性损伤中结合和去除胆固醇，并且其在诸如克罗恩病和溃疡性结肠炎的炎症病症中的浓度显著增加。这可能与巨噬细胞衍生物的白细胞介素1家族细胞因子对肝脏的作用和表皮T细胞的活化因子有关。此外，也有报道SLE活动期患者中SAA明显升高，进入稳定期后其SAA水平下降，且与正常对照组比较无统计学差异。可能因SLE活动期肝脏受多种细胞因子调控而合成SAA增加所致，两者的相关性已有文献报道[10]。
3.小结与展望
随着临床研究的进展，人们对SAA认识的不断加深，越来越多的证据表明SAA可作为感染、动脉粥样硬化、冠心病、急性移植排斥反应、肿瘤、自身免疫性疾病等的诊断监测指标，其敏感性高于CRP，被广泛应用于医学的各个领域。SAA的检测方法简单，目前，用于临床血清SAA检测的方法主要包括酶联免疫吸附试验(ELISA)、免疫速率散射比浊法、放射性免疫测定法(RIA)、微球捕获酶免疫法(MEIA)等。这些方法均具有较好的敏感性和特异性，可用于自动化大样本分析，大大提高SAA在临床疾病监测中的应用价值。目前临床对SAA的基础研究尚少，对SAA在自身免疫病中的具体作用及机制尚不明确，仍需要大量研究来发现 SAA在自身免疫性相关疾病中的应用前景。
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论文作者:路玲玲,柴克霞
论文发表刊物:《医药前沿》2017年6月第18期
论文发表时间:2017/7/20
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