祖拉叶提?玉素甫 张秋娟（通讯作者）
【关键字】 miRNA； 脑膜瘤； 中西医； 研究进展
脑膜瘤是起源于脑膜及脑膜间隙的颅内常见的良性肿瘤之一。发病率女性高于男性。临床上以膨胀性生长为主，头痛和癫痫为首发症状，根据肿瘤生长位置不同可出现视力，视野，嗅觉或听觉障碍及肢体运动障碍等。其发病机制是一个多基因共同参与复杂的过程。自1993年微小RNA（mi-RNA）被发现以来，其与肿瘤之间的关系逐渐成为世界医学研究热点。中医认为本病病位在肝脾肾，与肝，脾，肾的关系密切，肝肾阴虚，肾精不足为本，气滞，血瘀，痰凝，毒聚为标。本文就miRNA与脑膜瘤之间的关系予以综述，以便更好地指导脑膜瘤的早期诊断与早期临床治疗。
miRNA的概述
MicroRNAs(miRNAs)是存在于真核生物中的一类内源性具有调控生物体转录后基因起调控功能，其大小20-25个核苷酸。2000年，在果蝇中发现miRNA let-7，并其形成需要有Drosha/DGCR8（Pasha）、Dicer等2种RNA酶（RNaseⅢ）的参与。miRNA基因在核内由RNA聚合酶II（poII）转录生成初始具有帽子结构（7MGpppG）和多聚腺苷酸尾巴(AAAA)的pri-miRNAs。pri-miRNAs在胞核中被核酸酶Drosha加工处理，从而释放出具有发夹结构的，大小为70 nt左右的pre-miRNA，后者在受体Exportin-5（Exp5）的作用下转运至细胞质，并被胞质中的另一种RNaseⅢ蛋白 Dicer 剪切，最终被加工成成熟的双链miRNA.这种双链很快被解链，并与内生的小干扰RNAs(siRNAs) 共同形成基因沉默复合体(RISC),其中一条成熟的单链miRNA保留在这一复合体中，通过碱基配对结合到与其互补miRNA的3’-UTR区产生翻译抑制或降解实现对调控基因表达[1,2]。
miRNA的表达与多种肿瘤的发生相关，大约50%的miRNA定位于肿瘤相关的脆性位点上，调控人体中的1/3基因的表达水平。若相关的miRNA发生突变，激活相关癌基因的表达或引发抑癌基因的缺失，就会导致肿瘤的发生。
脑膜瘤的概述
脑膜瘤是发生于于脑膜及脑膜间隙的衍生物,中枢神经系统内常见的原发性肿瘤,发病率仅次于脑胶质瘤,居第二位，占颅内肿瘤的24%-34%[3]。它们大部分来自于静脉窦附近的蛛网膜细胞，也可来自含有蛛网膜成分的硬膜成纤维细胞，软脑膜细胞等.发病年龄为45岁，一般发病率女性高于男性。脑膜瘤好发部位有大脑凸面，脑室系统及颅底。该病的发生可能与颅脑外伤，放射性照射，病毒感染，以及双侧听神经瘤等因素有关。通常脑膜瘤的生长缓慢，病程长，少数生长迅速，病程短，术后易复发。脑膜瘤可生长于颅内任何部位，并有相应的症状。1）生长于大脑凸面脑膜瘤主要表现为肢体运动障碍及视力，视野的改变，头痛，精神障碍部分患者还可出现癫痫，面及手抽搐，颅内压增高等症状。2）生长于蝶骨嵴脑膜瘤：瘤起源于前床突，可出现视力下降，甚至失明；如向眶内或眶上侵犯，可出现眼球突出，眼球运动障碍，瞳孔散大，嗅觉障碍，甚至癫痫等精神症状。3）生长于矢状旁脑膜瘤以癫痫为首发症状，可为局部或大发作，此外还出现情感淡漠，痴呆或欣快等精神障碍的表现。4）生长在嗅沟脑膜瘤：早期嗅觉逐渐丧失，颅内压增高可引起视力障碍，肿瘤影响额叶时可有兴奋，幻觉，妄想，迟钝等表现。5）生长在侧脑室脑膜瘤以头痛，运动感觉障碍，失语，同向偏盲等症状为主。6）生长在枕大孔脑膜瘤时出现上肢痉挛性无力，麻木，高颅内压，上肢肌肉萎缩等症状。生长在脑室内的脑膜瘤，早期神经系统功能损害不明显，就诊时肿瘤已经够大，常表现为同向性偏盲，双侧肢体偏瘫，癫痫，视乳头水肿等。中颅窝脑膜瘤变现为眼球运动障碍，同向性偏盲，眼脸下垂，视力下降，复视，三叉神经痛等症状。老年人患脑膜瘤，一般临床表现不典型，起病缓慢，痴呆常为主要症状，多呈迅速进展。脑膜瘤WHO病理分类分级，WHO I级：脑膜皮型脑膜瘤，纤维性脑膜瘤，过渡性脑膜瘤，沙立型脑膜瘤，血管瘤样型脑膜瘤，微囊性脑膜瘤，分泌型脑膜瘤，富含淋巴浆细胞型脑膜瘤，化生型脑膜瘤。WHOII级：非典型性脑膜瘤，透明细胞型脑膜瘤，脊髓样型脑膜瘤。WHOⅢ级：横纹肌样型脑膜瘤，乳头状型脑膜瘤，间变型脑膜瘤。目前手术治疗为脑膜瘤的首选手段，此外放射及激素治疗也广泛引用于脑膜瘤的治疗。随着分子生物学迅速发展，通过基因治疗引入抑癌基因和下调多肽类生长因子及原癌基因的表达，从而抑制脑膜瘤细胞的生长。目前脑膜瘤的确切发病机理尚不完全清楚。主要有激素调节学说，癌基因学说，抑癌基因学说等。随着现代科学技术的快速发展，在脑膜瘤与miRNA相关性研究中，已经初步显示异常表达的miRNA与脑膜瘤发病的密切关系。
miRNA的表达与脑膜瘤的相关性
1．miRNA在脑膜瘤与正常脑组织组织中的差异表达
miRNA的表达与肿瘤的胚胎期源密切相关，临床上可作为肿瘤诊断标志物。
LU等[4]最近提出miRNA表达谱可作为诊断组织学上难以鉴别的低分化肿瘤的标志物。Feng等[5]，对比正常脑组织与脑膜瘤组织样本时发现，miR-17-5P,miR-26b-5p,miR-27a-3p,miR-22-3p,,miR-96-5p,miR-146a-5p,miR-24-3p,miR-27b-3pmiR-155-5p,miR-186-5等12个miRNA的表达上调，miR-29C-3p与miR-219-5P表达下调。说明肿瘤发生与发展过程中某些特定基因表达降低，或某些特定基因表达增高，可有助于鉴定肿瘤特定的水平及肿瘤的早期诊断和治疗。
miRNA的功能与脑膜瘤的相关性
1．miRNA促进脑膜瘤发病机制研究
1.1 miRNA-224促进脑膜瘤发生的机制研究
mao等[6],,用qRT-PCR技术检测miRNA在103个脑膜瘤组织与12个正常脑组织中的表达情况，发现与正常脑组织相比miR-224在脑膜瘤组织中表达上调较明显。王等[7]发现,当miRNA-224的表达上调时，促进肝癌细胞的增殖。据此推测，miRNA-224的表达增强可能与脑膜瘤的生长有关。研究中还发现miRNA-224的靶基因BAK，通过减弱凋亡基因BAK的作用，抑制脑膜瘤细胞的凋亡，从而促进癌细胞生长。提示miR-224在脑膜瘤细胞中属于癌基因。TANAKA等[8]研究发现结肠癌中，BAK的编码产物均有促进细胞凋亡的作用。Sattler等[9]，研究发现BAK在正常情况下受其他分子的控制，为了实现活性状态，其蛋白质构想发生改变，从而接受损伤性刺激，并诱导细胞死亡。
1.2 miR-335促进脑膜瘤发生的机制研究
miR-335 定位于人染色体 7q32.2。Saydam et al.等[10]，发现miR-335在人脑膜瘤组织中高表达。紧接着Lei.shi[11]等，通过qRT-PCR 技术检测不同临床阶段的30例脑膜瘤标本，进一步证实miR-335在脑膜瘤组织中高表达。还证明Rb1信号通路是miR-335的可能的靶基因。作用机制可能为通过改变细胞周期G0/G1期调控脑膜瘤细胞的增殖。
上述结果可以说明，表达上调的miRNA在脑膜瘤发生发展中可能通过与靶基因的相互影响发挥癌基因的作用。
2．miRNA抑制脑膜瘤发病机制研究
2.1 miRNA-145抑制脑膜瘤发生的机制研究
前期研究中已报道miRNA具有抑癌作用。Chiou GY等[12]研究发现，与正常脑组织相比，在脑膜瘤中miRNA-145表达降低，表达水平与WHO分级及侵润性生长相关。本研究还进一步证实COL5A1是miRNA-145有效的直接作用靶点，较正常脑组织相比，WHOⅡ，Ⅲ级脑膜瘤组织中COL5A1表达均会大幅增高，miRNA-145的表达明显降低，说明miRNA-145负向调控COL5A1的表达。提示miRNA-145可能起抑癌基因的作用。此外有研究表明[13-18]miRNA-145在胃癌，食管癌、直肠癌，胆囊癌等多种消化道恶性肿瘤癌组织、细胞中表达均下调，并促进肿瘤的增殖。据此推测，此类miRNA的表达减低，使其靶向基因表达增多，从而促进肿瘤的生长，发挥抑癌基因的作用。
2.2 miR-200a抑制脑膜瘤发生的机制研究
miR-200 家族的一员miR-200a，在肿瘤的发生与发展过程中起抑癌基因的作用。SAYDAM 等［19］ 用RT-PCR 技术检测人脑膜瘤组织标本时发现， miR-200a 在脑膜瘤组织中低表达，致使β-连环蛋白( β-catenin) 其下游靶基因细胞周期蛋白 D1( Cyclin D1) 的高表达。发病机制可能为miR -200a 与 靶向基因β-catenin mRNA ( 3'UTR)结合 ，调控其翻译，从而阻断 Wnt/β-catenin 信号通路并降低 Cyclin D1。前期研究已表明，肿瘤的发生发展过程与Wnt/β-catenin 信号通路密切相关，Cyclin D1是调节肿瘤细胞周期的主要因子，其对肿瘤细胞生长起调节作用。最近osenol等[20]，研究发现NMHCⅡb也是miRNA-200a的靶向基因，并推测miRNA-200a直接对NMHCⅡb的调节影响脑膜瘤细胞转移，促进肿瘤的生长，起到抑癌基因的作用。
脑膜瘤的现代治疗研究
目前脑膜瘤的治疗方法有药物，手术和放射治疗，其中药物和手术治疗是主要的治疗方法，放射治疗作为前两的补充，非首选治疗。越来越多的研究表明在肿瘤的治疗中miRNA可作为一种有效的治疗靶点。Bertino 等[21]提出了“MicroRNA 的药物基因组学”这个全新的概念，即一种建立以特定 miRNA 为基础的临床治疗方案来指导病人用药。最近研究[22]，发现化疗抵抗的胶质瘤患者脑细胞中miRNA-9负向调控SOX2，抑制ABC转运子的表达，从而提高药物的维持力。MiRNA对基因表达的调控进一步说明通过调节miRNA 的表达来治疗疾病的可能性。
中医对脑膜瘤的现状研究
1．脑膜瘤的病因病机
在中医古代文献中没有“脑膜瘤”这一名称，但其症状表现属于“头痛”，“真头痛”，“头风”，“眩晕”，“厥逆”等疾病的范畴。《灵枢?厥病篇》中“真头痛，头痛甚，脑尽痛，手足寒至节，死不治”；《素问?至真要大论》中“头项囟顶脑户中痛，目如脱”；《灵枢?九外》中“四时八风之额于经脉之中为瘤病也”，《中藏经》载：“头目久痛，翠视不明者，死”[23-24]。中医学认为，脑瘤是机体正气虚弱所致，也是“正虚邪入”，阴阳失调，寒热错杂，毒积脏腑而成瘤。“脑为髓海”,脑瘤乃髓海病变,与脏腑清阳之气不升相关。病因病机不外虚实两类,实者责之于风、痰、毒、湿诸邪,如风阳内动、风火相煽、痰湿互结、淤毒内蕴等邪气积聚盘旋于脑海,日久而成积;虚者为平素体弱或久病耗伤,气血不能上荣于脑,脑髓失养;或肾精不足,不能生髓上充于脑,髓海空虚,痰浊内生,导致肿瘤的形成。
李佩文[25]教授认为，其成因多由痰湿之邪结聚于脑,脑部气滞血瘀,脑络痹阻日久,郁而化热生风,风火相煽,耗伤阴液,可致肝肾不足,故临床上善用平肝熄风、清热解毒、活血通络、化痰软坚、补益肝肾等法治疗。刘氏[26]认为本病的病因病机是因先天禀赋不足，后天饮食失调，又脾失健运,痰湿内生，清阳之气不得升,又因情志不遂，肝郁气滞,久郁化火,肝火上炎，或津聚成痰,痰淤互结,阻于脑络。张德忠[27]对脑膜瘤的病因病机提出病在脑症在全身，发病的主要原因为阴阳失衡、内脏功能失调，寒凝毒侵,痰湿痕毒,互结犯脑，从而发生肿瘤。
中医专访治疗脑膜瘤
叶科峰[28]“认为脑瘤病因主要是肾精亏乏，髓海空虚，六淫之邪,直中脑窍,经脉血行不畅，瘀血内停，郁而化热成毒，治以活血化瘀，以毒攻毒为法拟解毒活血汤治疗脑瘤72例 其中显效61例,好转7例,无效4例 总有效率为94.4%。王黎军等[29]自拟中药石葛蒲，郁金，半夏，南星，红花,全蝎,泽泻，川牛膝,瓜萎，山慈菇，启花蛇舌草，,大黄组成涤痰化瘀汤治疗34例脑瘤病治愈7例,占20.5%;显效13例,占38.2%;。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆王明义[30]，用僵蚕、生牡骊、地龙、娱蛤、守宫等，制成消瘤丸剂治疗118例脑瘤取得良好的疗效，其中显效26例，无效23例，治愈12例,,有效57例,总有效率为80.51%。
MiRNA具有阴阳属性可作为治疗脑膜瘤的靶标
《素问?生气通天论》曰：“阴平阳秘，精神乃治”。中医学认为在疾病过程中，阴阳失调是最基本的病理变化，中药在治疗疾病过程中，主要是纠正人体阴阳偏盛，偏衰的病理现象，以恢复其动态平衡，从而达到治愈疾病的目的。据此推出，miRNA同样也具有阴阳的双重属性，一方面其能够促使人体细胞生长，凋亡等生理功能的发挥，体现出阳的属性：另一方面也能引起疾病的病理改变，体现出阴的属性。此外miRNA本身也具有阴性的双重属性，如在脑膜瘤瘤的发生与发展过程中，一些miRNA通过表达上调或下调体现致瘤与抑瘤的“阴阳”双重属性。研究表明［31］,,丹参酮ⅡＡ治疗缺血性心肌病机制时，先下调 miR-１，进而抑制缝隙链接蛋白43的翻译，从而起到保护心肌的作用。sun等[32],治疗高尿酸血证时发现山慈菇、土茯苓、萆薢、牛膝、王不留行等组成的渗浊除痹方对肾脏组织中miRNA的表达具有有显著的调控作用。以上研究可以说明中药及活性成分对miRNA表达具有广泛的调控作用。但目前对中药调控脑膜瘤中相关miRNA的研究稀少，有待进一步的深入探讨。
小结与展望
miRNA已成为肿瘤研究领域中的热点，与肿瘤发生与发展的关系十分密切。但在脑膜瘤瘤中的研究尚不完善。目前存在一下的几个问题。第一，大量的miRNA在脑膜瘤中还未被发现，其作用机制尚未被揭示。第二，与脑膜瘤消长变化的关系需要进一步明确。第三，miRNA作用于众多靶基因，因而完整的解释miRNA的调控机制较为困难。 因此今后，深入研究miRNA与脑膜瘤中的相关靶基因以及它们之间的作用方式。治疗上中医辨证论治的思想灵活运用到miRNA与脑膜瘤相关性研究中，整体上调节miRNA的表达，“损其有余,补其不足”恢复miRNA的动态平衡。我们将致力于探究中药与miRNA间的关系，进一步验证中药对于脑膜瘤相关的miRNA的表达的作用，也将为中医“治病求本”的研究开辟新的方向。
参考文献
[1]volinia s,calin GA,liuCG,Ambs,Cimmino A,et al.(2006)A microRNA expression signature of human solid tumors defines cancer gene targets.Proc NatL Acad Sci USA 103:2257-2261
[2]Esquela-kerscher A.Slack FJ(2006)Oncomirs-microRNAs with a role in cancer.Nat Rev Cancer 6:259-269
[3]Han J,Lee Yeom KH ,Nam JW,Heo 1,et al.(2006)Molecular basis for the recognition of primary microRNAs by the Drosha-DGCR8 complex cell125:887-901.
[4]Lu J，Getz G，Miska EA，et al． Micro RNA exp ression p rofiles classify human cancers［J］．Nature，2005，435: 834 － 83
[5]支楓,胡一桥miRNA在星形细胞瘤脑膜瘤中的表达及功能研究[J] 2013 5(29)
[6]Maomao Wang XiaodongDeng QiYing,Tingyan Jin,MingLi,MicroRNA-224 targets ERG2 and contribute to malignant progressions of meningioma
[7]王琪， 袁宏 利用反义技术鉴定肝癌相关micro RNA-224的功能研究 2009（9）
[8]Tanaka K,nagaokas.Takemura T,et alIncidengt of apoptosis increases with age in colectoral cancer .EXP Grontal 2002:37 (12):1469-79
[9]Sattler M,Liang H.Nettesheim D, et al.Struture of Bcl-xL-BAk peptide Complex :recognition between regulators of apoptosis[j].Science,1997,27275:983-986
[10]SAYDAM O，SHEN Y，WRDINGER T，et al． Downregulatedmicro RNA － 200a in meningiomas promotes tumor growth by re-ducing E － cadherin and activating the Wnt / beta － catenin signa-ling pathway［J］． Mol Cell Biol，2009，29( 21) : 5923 － 5940．
[11]Lei Shi ? Dongyi Jiang ? Guan Sun ? Yi Wan ? Shuguang Zhang ? Yanjun Zeng ? Tianhong Pan ? Zhimin WangmiR-335 promotes cell proliferation by directly targeting Rb1 in meningiomas。
[12]Chiou GY.Cheng Jy,Hsu HS.Cationic polyurethanes -short branch PEI-mediated delivery of Mir-145 inhibited epithelial-mesenchymal transdifferentiation and cancer stem -like properties and in lung adenocarcinmas [J].J control Release ,2012,159(2):240-50.
[13]Takagi T,lio A,Nakagawa Y,al.Decreased expression of microRNA-143 and -145 in human gastric cancers[j].Oncology ,2009,77(1):12-21
[14]ChenX,GuoX.Zhang H,et.al.Role of miR-143 targeting KRAS in colorec-tall tumorig enesis [J].oncogene,2009,28(10):1385-92
[15]Borrallo pM,simoes AE.Gomes SE,et al,miR-143 overexpresssion impairsGrowth of human colon carcinoma xenografts in mice with induction of Apoptosis and inhibition of proliferabtion [J].pLos One ,2011,6(8):e23787
[16]AKao Y,NAKAGAWA Y,Naoe T.MicroRNAs143 and 145 are possible common onco microRNA in human cancer [J].Oncol Rep ,2006,16(4):845-50.
[17]KanoM,sekiN,KikKawaN,etal.miR-145,miR-133aandmiR-133b:Tumor- supressive miRNAs target FSCN1 in esophagealsquamous cellcarcinoma[J].Int J Cancer ,2010.127(12):2804-14.
[18]Bandres E,Cubedo E,Agirre X.Identification by Real-time PCR of 13mature microRNA differentially expressed in colorectal cancer and non-tumoral tissue [J].Mol Cancer ,2006,5,29.
[19]SAYDAM O，SHEN Y，WRDINGER T，et al． Downregulatedmicro RNA － 200a in meningiomas promotes tumor growth by re-ducing E － cadherin and activating the Wnt / beta － catenin signa-ling pathway［J］． Mol Cell Biol，2009，29( 21) : 5923 － 5940
[20]O Senol1, TBM Schaaij-Visser2, EP Erkan3, C Dorfer4, G Lewandr owski5, TV Pham2, SR Piersma2, SM Peerdeman6,miR-200a-mediated suppression of non-muscle heavy chain IIb inhibits meningioma cell migration and tumor growth in vivo 2011(8)
[21]Pamir MN,KilicT,Belirgen M,et al.Pituitary adenomas treated with gamma knife radiosurgery:volumetricanalysisof100caseswithminimum 3yearfollow-up[J].Neurosurger-y,2007,61:270-28
[22]Ma L,Reinhardt F,Pan E,et al Therapentic silencing of mir-10b inhibits metastasis in a mouse mammary tumor model .Nature Biotechnology,2010,28(4):341-357
[23]霍介格.胶质瘤中医及中西医结合进展[J],江苏中医药，2002，23（8）：44
[24]周洁，刘洁.胶质瘤中医及中西医结合治疗现状和展望[J].现代中西医结合杂志，2004.13（19）：2638
[25]黄静 李佩文治疗脑瘤经验JTCM.APr.2005,Vol.46,No.4
[26]刘松林.中医药治疗脑胶质病的现状与展望.浙江中医杂志,1996,31(8): 378
[27]孙超.张德忠辨治脑瘤的经验[J].湖北中医杂志200628(12):29-30
[28]叶科峰.解毒活血汤治疗脑瘤的临床体会[J].河北北方学院学报200522(3):42-44
[29]王黎军,范宏宁.涤痰化痕通窍汤治疗脑部肿瘤34例[J].中医杂志2005井6(8):6-6
[30]王明义d.118例脑肿瘤中医辨治临床观察[J].新中医,1993,(5):41.
[31]shanh,Lix,panz,et.al.TanshinoneIIApro-tects against sudden cardiacdac death induced by lethal arrhyth miasviarepression of microRNA-1[J].BrJPharmacol,2009,158;1227-1235
[32]Sun WF,Zhang XX，Sun FY,et al.MicroRNA expression patterns of the kidney in hyperuricemia mice treated with Xiezhuo Chubi Decoction [J}.Chin J Integr Med ,2011.17(1):35-42
论文作者:祖拉叶提?玉素甫,张秋娟（通讯作者）
论文发表刊物:《中华临床医师杂志》(电子版)2016年4月第7期
论文发表时间:2016/7/20
标签：脑膜瘤论文; 基因论文; 肿瘤论文; 细胞论文; 生长论文; 组织论文; 脑瘤论文; 《中华临床医师杂志》(电子版)2016年4月第7期论文;