（海南医学院药学院 海南省热带药用植物研发重点实验室 海南 海口 571199）
【中图分类号】 Ｒ944 【文献标识码】 A 【文章编号】 1550-1868（2016）6
摘要:亮丙瑞林为人工合成的九肽抗癌药物，属于促性腺激素释放激素激动剂。其缓控释剂型分为注射埋植剂、缓释微球及埋植片，临床主要用于治疗晚期前列腺癌、晚期乳腺癌、儿童真性性早熟、子宫平滑肌瘤及子宫内膜异位症。
关键词:多肽药物；亮丙瑞林；缓控释制剂；微球；埋植剂
亮丙瑞林为人工合成的九肽抗癌药物，属于促性腺激素释放激素激动剂。其氨基酸序列为5-氧代-L-脯氨酰-L-组氨酰-L-色氨酰-L-丝氨酰-L-酪氨酰-D-亮氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-N-乙基-L-脯氨酰胺（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu -Leu-Arg-Pro-NHC2H5）。临床上用来治疗或缓解多种激素依赖性疾病如前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、中枢性性早熟等。亮丙瑞林为水溶性肽类药物，不易透过生物膜，在胃肠道中及体液内不稳定，所以不宜制成口服制剂和普通注射剂。
1 醋酸亮丙瑞林缓控释微球制剂 [1]
亮丙瑞林缓控释微球制剂商品名为Lupron depot，由美国Abbott公司研发。规格分为3.75 mg、7.5 mg、11.25 mg 和 15.0 mg，缓释期为一个月，治疗儿童青春性早熟。根据儿童体重选择合适规格，25.0 kg 以下：7.5 mg规格；25.0-37.5 kg：11.25 mg规格；37.5 kg以上：15.0 mg规格。
Lupron depot （以7.5 mg 规格为例）预先包装在双室注射器中。注射器前室为冷冻消毒的亮丙瑞林微球，其成份为醋酸亮丙瑞林（7.5 mg）、纯化明胶（1.3 mg）、PLGA（丙交酯-乙交酯嵌段共聚物）（66.2 mg）和D-甘露醇（13.2 mg）。注射器后室为稀释剂，含羧甲基纤维素钠 （5.0 mg）、D-甘露醇（50.0 mg）、吐温 80 （1.0 mg）、注射用水以及用来调节pH 值的冰乙酸。
Lupron depot 可注射微球除上述一个月的缓释期用于治疗儿童青春性早熟外，还有11.25 mg、22.5 mg和30.0 mg 规格对应的3和4个月的缓释期，用于治疗子宫内膜异位症。3和4个月缓释期的后室稀释相为：聚乙酸、D-甘露醇、羧甲基纤维素钠、吐温 80、注射用水和冰乙酸。
前室无菌冷冻的亮丙瑞林微球用后室稀释剂稀释后变为悬浊液使用，肌肉注射。
2 醋酸亮丙瑞林植入片[2]
醋酸亮丙瑞林埋植剂的商品名为Viadur，由美国拜耳公司研发，2000年4月被美国FDA批准用于治疗前列腺癌。Viadur （图1）为4毫米 × 45毫米的钛合金储库，为微渗透泵型长效埋植剂，重量大约为1.1克。每个Viadur含72毫克醋酸亮丙瑞林（相当于65毫克亮丙瑞林）溶解于104毫克二甲基亚砜中。储库中包含聚氨酯控速膜、弹性活塞和聚乙烯扩散调节器。储库还包含渗透片，其由氯化钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮、硬脂酸镁和无菌注射用水组成，阻止药物快速渗透过去。渗透片和储库之间的空隙用聚乙二醇填充，并使用少量的医疗用硅液体作为润滑剂。使用时埋植于胳膊上臂内侧皮下，可以零级释药12个月，平均血浆药物浓度保持在 0.9 ng·mL-1 [3]。该剂型血药浓度稳定，因而减少了用药剂量，提高了安全性。但是其由不可生物降解材料制成，需手术植入和取出，给用药增加了难度。
图1 亮丙瑞林植入片储库
3 醋酸亮丙瑞林注射埋植剂
醋酸亮丙瑞林注射埋植剂商品名为ELIGARD?，由Atrix Laboratories公司研发上市，其规格有7.5 mg、22.5 mg、30.0 mg和45.0 mg，分别对应1、3、4 和6个月的缓释期。临床用于治疗晚期前列腺癌、晚期乳腺癌、儿童真性性早熟、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位症，其用药方式为腹前臂皮下注射。
ELIGARD? 是使用ATRIGEL 技术生产的可注射埋植剂，该制剂由运载系统和醋酸亮丙瑞林组成，并分装在两个无菌注射器中。运载系统为PLGA（丙交酯-乙交酯嵌段共聚物）溶于溶剂NMP（Ｎ-甲基吡咯烷酮）中的溶液。使用前30 min内将该溶液与醋酸亮丙瑞林粉末混合成混悬液注入皮下，聚合物在皮下交联形成骨架，随着骨架在体内降解，药物缓慢释放，而骨架最终分解为小分子物质而从体内消除。
与Viadur植入片相比，该剂型无需手术植入和取出，减轻了患者的痛苦。与Lupron depot 微球相比，该植入剂具有较小的表面积，可以减少药物的突释。
如何提高多肽药物的生物利用度，克服酶障和膜障是该类药物新剂型和制剂新技术研究和开发的方向。相信随着缓控释微球、埋植剂技术的不断发展完善，肽类药物将广泛普及并更好地造福人类。
参考文献：
[1]杨俊杰 王亚敏 醋酸亮丙瑞林微球《国外医药》药学分册1998 25（5) 298
[2]Sartor O Eligard leuprolide acetate in a novel sustained-release delivery system [J]Urology 2002 61(2 suppl 1) 25-31
[3] Wright J C Tao Leonard S Stevenson CL et al An in vivo-in vitro comparison with a leuprolide osmotic implant for the treatment of prostate cancer[J]Control Release 2001 75(1-2) 1-10
作者简介:宋芸 女 1974-8 汉 山东费县人 博士 高级研究员 海南医学院药学院 海南省热带药用植物研发重点实验室 主要从事多肽药物合成及多肽药物缓控释制剂等方面的研究
论文作者:宋芸
论文发表刊物:《医药界》2016年6月第6期
论文发表时间:2016/9/22
标签：醋酸论文; 瑞林论文; 药物论文; 制剂论文; 甘露醇论文; 多肽论文; 规格论文; 《医药界》2016年6月第6期论文;