(1天津中医药大学研究生院 300193；2天津市人民医院心内3科 300121）
【摘要】 心房颤动（房颤）是临床上常见的一种心律失常，虽然心房颤动本身并不直接危及生命，但房颤时可引起血流动力学的变化，心房血栓形成，使患者发生脑血管栓塞的危险增大。因此房颤患者的抗凝治疗势在必行。但在目前临床治疗中抗凝药物的应用并不充分，对于出血及栓塞的风险评估，本文将对目前抗凝的现状进行分析。
【关键词】 房颤；抗凝治疗
【中图分类号】R541 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）23-0010-03
The research progressabout anticoagulant therapy of atrial fibrillation
LvQianpeng. Tianjin University of Chinese Medicine, Tianjin 300193, China;
Qi Xin(corresponding author), Wei Liping. Tianjin People's Hospital, Tianjin 300121, China
【Abstract】Atrial fibrillation is a common clinical arrhythmia,although atrial fibrillation is not immediately life-threatening,but AF can cause the changes of hemodynamics,Thrombosis in atrialcanincreased risk of cerebrovascular embolism patients happen. Therefore be imperative anticoagulation in patients with atrial fibrillation. But in the current application of anticoagulant drugs in clinical therapy is not fully,risk assessment for hemorrhage and embolism,this paper will analyze the current situation of anticoagulation.
【Key words】Atrial fibrillation;Anticoagulation therapy
1.房颤的流行病学
房颤是临床上最常见的一类心律失常，是导致心源性脑卒中的主要因素之一。近些年来，流行病学资料显示，我国人群中房颤总患病率约为1%。且随着年龄的增长呈现显著增高的趋势，80岁以上人群患病率达7.5%[1]。Framingham研究显示0～59岁人群中慢性房颤的发生率是0.5%，而80～89岁组上升为8.8%[2]。心房颤动(房颤)患者脑卒中的平均年发生率为5%。在房颤基础上发生的卒中与无房颤患者相比，房颤基础上的卒中导致功能障碍和致死的比例更高[3]。
2.房颤分类
2012年欧洲心脏病心脏学会房颤指南根据持续时间将房颤分为5类：首发房颤(首次发作房颤)、阵发性房颤(持续时间<48小时，可以自行终止)、持续性房颤(持续时间>7天，一般不能自行复律，药物复律的成功率较低，常需电复律)、持久性房颤(持续时间>1年)、慢性房颤(患者已处于适应状态)。除此之外，因脑血栓或其他原因住院而发现的房颤而患者无明显症状的房颤被定义为沉默性房颤。
3.房颤与脑卒中关系
房颤是导致患者卒中和外周栓塞重要独立预测因素，具有较高的致死性和致残性，有学者认为，房颤是急性缺血性脑卒中的独立和重要的危险因素[4]。胡大一等[5]对中国房颤住院病例多中心对照研究显示住院房颤患者的脑卒中患病率达24.8%。非瓣膜性心房颤动患者的卒中发病率是正常人的5倍[6]。房颤导致的缺血性脑卒中或体循环动脉栓塞的血栓主要原因是左心房（LA）（左心耳(LAA)）的血栓脱落形成栓子随血液循环栓塞[7]，因此左心房（左心耳）血栓形成的房颤患者需要积极抗凝治疗。目前临床上经食管心脏超声检查(TEE)是一种评价左心耳功能和检测血栓较为敏感和特异的方法。
4.房颤的抗凝治疗
抗凝治疗预防栓塞事件是房颤治疗的重要内容之一，同时也是房颤临床研究的热点。目前房颤的治疗策略包括转复心律和控制心室率，同时根据患者的具体病情进行联合抗凝治疗以减少脑卒中的发生。研究[8]表明，对于房颤患者进行转复心律治疗与控制心室率治疗对患者改善生存率无明显影响，但节律控制组患者住院率和药物不良事件发生率更高。因此当房颤患者不能恢复以及维持窦性心律或使用复律药物危险性明显增大时，治疗目的应该由维持窦性心律转变为适当控制心室率，进而减少血流动力学改变及栓塞危险性。虽然已有确凿的研究证据表明：对血栓栓塞事件风险增高的房颤患者进行规范化抗凝治疗可以显著改善患者的预后，但我国大多数房颤患者并未应用或规律应用抗凝药物。调查[1]显示在224例房颤患者中有97.2%的患者并未使用华法林抗凝治疗。我国流行病学调查显示，心房颤动患者的华法林治疗率仅为2%，阿司匹林使用率为38%，两药均未使用的患者比例达60%[9]。而在应用华法林的患者中，多数未系统监测国际标准化比率(INR)或INR保持在无效的低水平。
4.1 卒中风险评估
2012 ESC房颤管理指南在原有CHADS2积分基础上增加了血管疾病、年龄及性别制定了CHADS2-VASc积分（表1），用来评价房颤患者卒中风险。
表1-CHA2DS2-VASc积分
危险因素分数
充血性心力衰竭／左心室功能障碍(C)1
高血压(H)1
年龄>75岁(A)2
糖尿病(D)1
卒中／短暂性脑缺血发作／血栓栓塞病史(S)2
血管疾病(V)1
年龄65～74岁(A)1
性别(女性)(Sc)1
总积分9
目前CHA2DS2-VASc评分系统已广泛应用于临床。随着CHA2DS2-VASc评分的增高，房颤患者发生缺血性卒中的风险也逐渐增高。2014年AHA/ACC/HRS房颤指南指出若无禁忌证，既往卒中、TIA 或CHA2DS2-VASc 评分≥2分的非瓣膜性房颤患者均可应用口服抗凝药，而对于CHA2DS2-VASc评分<1分的房颤患者指南未明确推荐口服抗凝药物但允许不抗凝或口服阿司匹林，但推荐强度及证据级别仅为Ⅱb（C）。目前临床上使用的抗凝药物种类较多，凝血酶间接抑制剂：肝素、低分子量肝素；凝血酶直接抑制剂：达比加群酯、比伐卢定；维生素K拮抗剂：华法林；Xa因子抑制剂：利伐沙班、阿哌沙班。目前临床上多用华法林抗凝治疗。
华法林在使用上的收益及风险一并存在，其剂量-效应关系的个体差异较大，因此需要密切监测防止过量或剂量不足。目前临床上对华法林抗凝强度的评价采用国际标准化比值（INR）。华法林最佳的抗凝强度为INR2.0-3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强度INR<2.0的抗凝治疗[10]。调查显示在密切监测INR的情况下，为中、高危房颤患者长期应用华法林治疗可以有效降低患者发生缺血性卒中的风险[11]。
因此合理的抗凝治疗是预防房颤患者血栓栓塞事件的有效措施，但与此同时亦将增加出血性并发症的风险。
4.2 抗凝出血危险评估：对于卒中高危患者，特别是高龄房颤患者，口服抗凝药治疗的安全性(严重出血风险)仍是一个临床难题。在这方面，ESC指南建议应用HAS-BLED出血风险评分[高血压、肝肾功能损害、卒中、出血史、国际标准化比值(INR)波动(INR不稳定／过高或较少处于治疗范围)、老年(如年龄>65岁)、药物(如联用抗血小板药或非甾体类抗炎药)或嗜酒]评价房颤患者的出血风险(表2)。
表2 HAS-BLED
字母临床特点评分
H高血压1
A肝、肾功能异常（各1分）1或2
S卒中史1
B出血史1
LINR值波动1
E老年（如年龄＞65岁）1
药物或嗜酒各1分1或2
最高值9分
出血高危患者(尤其是HAS-BLED积分>3时)无论采用抗凝药物华法林或是抗血小板药物阿司匹林，均应谨慎。HAS—BLED评分与CHA2DS2-VASc评分的指标有相同之处，因此某些出血风险增高的患者，其发生血栓栓塞事件的风险也相应增高，但对比这些患者，其接受抗凝治疗的获益比风险可能更大。因此，只要患者具备抗凝治疗适应证即CHA2DS2-VASc评分≥2分仍应进行抗凝治疗，而不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗禁忌证。对于此类患者应注意纠正其增加出血风险的可逆性因素， 并加强监测[12]。指南还推荐对于长期口服抗凝剂有禁忌症的高卒中发病人群，可以考虑经皮介入行左心耳封堵术Ⅱb（B），抑或采取外科经腔镜手术切除左心耳。因此对待不同的病人应制定详细的个体化治疗方案。
当前临床工作实际工作中房颤患者的抗凝治疗并不充分，导致这一现状的原因是多方面的，其中临床医生对于血栓栓塞性并发症危害性的认识不足以及对传统抗凝药物华法林治疗所伴随的出血风险增加的过度担忧以及服用抗凝药物的患者不能规律监测相关指标可能是其主要原因[13]。而新型口服抗凝药物（直接凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂、IX因子抑制剂、组织因子抑制剂以及新型维生素K 拮抗剂）在治疗过程中无需常规监测凝血功能，更便于患者长期治疗。新型口服抗凝剂的临床应用为房颤患者血栓栓塞并发症的预防提供了安全有效的新选择。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆然而，由于此类药物上市时间尚短，仍需加强上市后安全性监测并积累临床应用经验，售价较高，尚不能广泛应用。
4.3 新型口服抗凝药物的选择：
4.3.1直接凝血酶抑制剂：达比加群酯是一种新型直接凝血酶抑制剂，口服吸收后在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群，后者与凝血酶（因子Ⅱa）的纤维蛋白特异结合位点结合，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。该药半衰期12～14 h，80%经肾脏排泄[14]，可提供有效、可预测、稳定的抗凝效果，同时较少发生药物相互作用，无需常规监测凝血功能或调整剂量。“RE-LY”研究显示低剂量达比加群酯在预防卒中及体循环栓塞方面的疗效不劣于华法林（P<0.001），高剂量组则有更加良好的疗效（P>0.001）且还可明显减少缺血性卒中的发生率（P=0.03）[15-16]。同时达比加群酯还可用于电复律期间的抗凝治疗[17]。
4.3.2 Ⅹa因子抑制剂：Ⅹa因子位于凝血瀑布的关键部位，也是目前抗凝治疗研究中较为有前景的靶向位点，它不仅能触发和放大凝血瀑布反应，还能在Ⅴ因子的共同参与下合成凝血酶原复合物，使凝血酶原活化效率极大提高。因此，通过抑制Ⅹa因子的作用能够抑制凝血酶的产生，从而影响凝血酶介导的凝血过程以及血小板活化。利伐沙班对Ⅹa因子具有高度选择性和竞争性抑制作用，由此延长凝血酶原时间和活化部分凝血酶时间，且不需要凝血酶Ⅲ参与，与其他药物发生相互作用的可能性低[18-20]，从而可更高效、安全地抑制血栓形成。利伐沙班66% 通过肾脏代谢，其中约36%以原形从尿中排泄、33%经粪便和胆汁排泄[21]。由于利伐沙班大部分经肾脏代谢，所以用于肾功能不全患者时需慎重。
利法沙班可还可用于骨科手术后深静脉血栓预防、心脏生物标志物升高的急性冠状动脉综合征成人患者动脉粥样硬化事件的预防[22]。研究显示利伐沙班在减少栓塞事件（P＞0.05）方面与华法林治疗效果相当，而出血的发生率明显低于华法林（P＜0.05）[23]。
5.中医对房颤认识
中医中无房颤之病名，多属于“心悸”“怔忡”范畴。心悸是由于气血阴阳虚，或瘀血痰浊阻滞，导致心失所养、心脉不畅、心神不宁而引起的心中急剧跳动、惊慌不安、不能自主为主要表现的一种病证[24]。中医强调辨证论治，因此临床上即使症状相同，但是辩证相异，治疗也不同。刘强等[25]将房颤分为气阴两虚证、心阳(气)不振证、痰(瘀)热扰心证、心脉瘀血证。在常规西医治疗的基础上分别予稳心颗粒、益心舒胶囊、荷丹片、通心络胶囊，发现中西医结合治疗房颤疗效优于单纯西药治疗组。李焱[26]将房颤分为气阴两虚、心肾阳虚、心血瘀阻、痰湿痹阻、水气凌心5个证型，分别予益气养阴、温补心肾、活血化瘀、益气化痰、通阳利水治疗。阎俊等[27]观察胺碘酮单独使用和与益气养阴中药联合使用对房颤复率后维持窦性心率的疗效中发现，联合中药治疗组窦性心律维持率高于单纯胺碘酮治理组，且中药组能改善患者左房内径。中医药治疗房颤可调整气血阴阳，标本兼治，能够提高疗效，缩短疗程，延缓复发，并改善患者生活质量。中医药治疗房颤已取得了一定的成果，具有广阔的发展前景。
6.结语
房颤患者的抗凝治疗在临床上尚不完善。在我国，临床上应提高对心房颤动患者进行抗凝治疗的意识，提高心房颤动患者接受抗凝治疗的比例，从而减少卒中风险。同时，由于药物价格、审批、医保等限制，临床实践与学术方面取得的成果仍存在较大差距。另外临床对房颤患者进行抗凝治疗的意识还有很大的提升空间。
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论文作者:吕千鹏1,齐新2(通讯作者),魏丽萍2
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第23期供稿
论文发表时间:2015/10/14
标签：房颤论文; 患者论文; 栓塞论文; 心房论文; 药物论文; 血栓论文; 凝血酶论文; 《医药前沿》2015年第23期供稿论文;