患儿,女，3月23天，因“间断发热2月余，咳嗽7天伴皮肤出血点”入院。患儿2月前无明显诱因出现发热，体温波动于38.0-39.0℃之间，在其他医院诊治史，未好转，仍发热。近7天出现咳嗽咳痰，伴皮肤可见出血点，无喘息及呼吸困难、口周发绀。患儿发病以来精神差，睡眠、吃奶可，偶有溢奶，有时烦躁哭闹，无抽搐，二便正常。既往史：预防接种按计划进行；否认传染病及药物过敏、遗传性疾病；个人史：第一胎，第一产，足月顺产，生后无窒息及抢救史，出生体重3200 g，生后一般情况好，母乳喂养。父母否认近亲婚。入院查体：T：37.1℃，P：120次/分，R：28次/分，体重：6.0kg。贫血貌，发育稍差，营养较差，神清，时有烦躁哭闹，皮肤黏膜无破溃及发绀、黄染，皮肤苍白，见散在出血点，颈部淋巴结可触及黄豆大小数个，活动可，质中，前囟1.5cm×1.5cm,平坦，眼睑苍白，瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，口唇苍白，咽充血，双肺听诊可闻及干湿性啰音，心率：120次/分，律齐，心音有力、未闻及明显杂音，腹部平坦，肝右肋下2cm，质中，脾左肋下2cm，质中，移动性浊音阴性，背部浮肿，四肢无畸形，活动自如，甲床苍白；神经系统：（-）
辅助检查：血常规：白细胞：0.64×109/L，中性粒细胞：9.3%，中性粒细胞绝对值：0.06×109/L，红细胞：2.86×1012/L，血红蛋白：72g/L，血小板：108×109/L；
感染四项：均阴性；
EB病毒IgM阳性；EB-DNA<5000IU/ml；
血生化：K:4.09mmol/l，Na：138.76mmol/l，氯：112mmol/l，二氧化碳:21.3mmol/l，肌酐：27.6mmol/l，总胆固醇：2.49mmol/l，天冬氨酸氨基转移酶：86.4 U/L，丙氨酸氨基转移酶：58.5U/L，余正常；
凝血四项：凝血酶原时间：40.60s，活动度：9.62%，PTR:3.25, 凝血酶时间：11.7s，纤维蛋白原：1.39g/l；
血型：AB型，RH阳性；
超声心动图：各房室内径正常，心包积液（极少量）；
冠状动脉超声、肾上腺超声、腹部+淋巴结超声、腹部动脉超声、泌尿系统超声等均未见异常；
胸部正位片：两肺纹理增粗，模糊，右肺内带可见斑片状阴影，左下肺心影后增密，肺门著明，心影稍显丰满，双隔（-）；
头颅MRI：未见异常信号；
骨髓穿刺：骨髓细胞形态检查：1、取材、图片、染色良好；2、骨髓增生活跃；3、粒系统早幼粒及中幼粒比之增高，部分中、晚幼粒胞浆内可见中毒颗粒；4、红系统各阶段比值大致正常，部分中、晚幼红细胞浆量少，成熟红细胞大小不等，可见变形；5、巨核细胞偶见，血小板少见；6、图片尾部可见纤维团、脂肪滴；7、图片中可找到分类不明细胞，其胞体不规则，胞浆蓝色，着色不均匀，核染色质细；
血清铁蛋白：632ug/L；
可溶性CD25水平检测：Scd25（pg/ml）>44000↑；
颗粒酶B表达检测：送检样本颗粒酶B在NK和CTL细胞上的表达位于正常参考范围；穿孔表达检测：送检样本穿孔素蛋白在NK和CTL细胞上的表达位于正常参考范围；建议：结合NK细胞活性，及其他实验检测综合判定；
CD107a激发实验检测：与刺激前相比，送检样本经刺激后CD107a分子在NK和CTL细胞脱颗粒功能可能存在异常。建议：复查并结合NK细胞活性，相关基因筛查及其他实验室检测综合判定。数据分析：本实验通过流式细胞术检测送检样品中NK和CTL在静息状态下细胞膜上CD107a分子的表达，送检样品经刺激后CD107a分子在NK和CTL细胞膜上的增加中毒度可反映比两种细胞是否存在脱颗粒功能的缺降或异常。NK细胞中的一部分亚群经刺激后可表达CD107a分子在流式结果上显示CD107a阳性和阴性表达的NK细胞分群明显，因此，在NK细胞中，以CD107a阳性细胞的百分率2%来表示结果。整个CTL细胞群体经刺激后均可表达CD107a分子，因此，在CTL细胞中，以CD107a平均荧光强度来表示结果。
人微小病毒B19（HPV B19 DNA）：阴性；
TORCH检查：均阴性；
免疫系ANA、dsDNA均阴性；
患儿DNA基因检查：待回报；（送外院）
其父母染色体基因检查：待回报；
诊断：1、嗜血细胞综合症；2、支气管肺炎；3、EB病毒感染；
治疗：告病危、重症监护，心电监护、吸氧（持续）、静滴甲强龙12mg，抗感染及对症治疗；患儿入院后4天皮肤出血点较前多，且皮肤花纹、右下肢外侧可见2.5×3.0cm的瘀斑。患儿病情仍然危重，根据凝血功能提示可能出现弥漫性血管内凝血，在科内紧急讨论后，即时给予输同型洗涤红细胞（AB型洗涤红细胞）50ml，纠正贫血、支持循环灌注，改善凝血功能，余治疗未变。输血后第3天患儿精神较前好转，面色较前红润，睡眠平稳，烦躁哭闹较前缓解，皮肤出血点及瘀斑较前明显减少，输血后48小时查血常规：白细胞：1.81×109/L，中性粒细胞：2.2%，中性粒细胞绝对值：0.04×109/L，红细胞：3.18×1012/L，血红蛋白：83g/L，血小板：199×109/L；治疗明显有效，继续治疗及观察，患儿住院14天时，病情好转出院。出院后继续口服泼尼松治疗。跟踪病情、随访半年，患儿DNA基因及其父母染色体基因检查结果：未见异常；现患儿已6个月多，病情稳定，继续随访中。
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2讨论：
嗜血细胞综合症（HPS）是亦称嗜血细胞性淋巴细胞增生症(HLH)，或嗜血细胞性网状细胞增生症，是一组以在骨髓或淋巴组织器官中出现异常增生的组织细胞，伴活跃吞噬自身血细胞现象特征的病症。其临床特征为发热、肝、脾、淋巴结肿大，外周血细胞减少，肝功能异常、凝血功能障碍，骨髓可见嗜血现象等，可分为原发性和继发性。原发性HPS：又称家族性HPS，1952年由Fayquhar等报道，为常染色体隐性遗传病，90%为2岁以下婴幼儿，不排除成人发病，50%有阳性家族史，其发病与穿孔素基因、Munc13 4基因和syntaxinll基因缺陷有关。
继发性HPS：1975年chandra等首次报道。好发于青壮年[1] [2][4]，继发性HPS通常分3型：①感染相关性HPS(IAHS)大多与病毒感染有关，尤其EB病毒感染，故又称为病毒相关嗜血细胞综合征（VAHS）；也可由细菌、真菌、原虫等感染引起；②肿瘤相关性嗜血细胞综合征（MAHS）,可发生于恶性肿瘤治疗之前或治疗过程中，多见于急性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、生殖细胞肿瘤、胸腺瘤等。③其他原因：如幼年型类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、某些药物等，又称巨噬细胞活化综合征（MAS）。继发性HPS的病理生理与家族性HPS一样，但对发病机制了解相对较少，继发因素造成机体免疫功能紊乱至关重要[1][6]。本病临床表现：（1）早期多有发热，热型波动而持续，可自行下降；肝脾明显增大，且呈进行性；约有一半患者有淋巴结肿大，甚至为巨大淋巴结；约20％患者可出现一过性皮疹，多伴高热，无特异性；还可出现黄疸、腹水等；（2）中枢神经系统症状：晚期多见，但也可发生在病程早期，表现为兴奋，抽搐，婴儿前囟饱满，颈强直，肌张力增高或降低，第VI或VII对颅神经麻痹，共济失调，偏瘫或全瘫，失明和意识障碍，颅内压增高等。（3）其他：可有寒颤、乏力、厌食、体重下降、胃肠道症状、呼吸系统症状等。实验室检查：（1）血象：血细胞减低；（2）生化：血清转氨酶、血脂增高，纤维蛋白原降低，血清铁蛋白增高；病理学方面：HPS最显著的病理特征是良性组织细胞增加并伴嗜血现象，多见于淋巴结的淋巴窦和髓索、肝窦、门静脉、脾脏的红髓和骨髓。在急性期与血液系统恶性肿瘤（白血病、恶性组织细胞增生症、淋巴瘤）、传染性单核细胞增生症、脾功能亢进、结缔组织病（如系统性红斑狼疮）等病相似，因此本病骨髓的组织病理学证据对HPS确诊极为重要，但一次骨髓穿刺成功率不高，只能代表该区的骨髓情况，而不能代表全面骨髓的功能状态。故对临床高度怀疑、但分类记数未见嗜血细胞的病例须细心浏览全片，绕骨髓膜环视一周，多部位、多张片观察，必要时换部位多次抽取骨髓涂片镜检。有研究表明，即使没有获得骨髓或器官中嗜血细胞增多的证据，也仍不能排除HPS的可能[4] [5][6]。
诊断：HPS缺乏特异性实验室诊断方法，诊断HPS有时非常困难，因而容易误诊漏诊。HPS的诊断需根据病史及实验室检查综合判断，目前多按HPS 2004年国际组织细胞协会对原诊断指南重新修订如下：符合以下诊断标准8条中的5条可诊断：
①发热，持续时间≥7天，最高体温≥38.5℃；
②脾大;
③血细胞减少（外周血2系或3系受累），不是由于骨髓增生减低或增生异常所致；
④高甘油三酯血症和/低纤维蛋白血症；
⑤组织病理学：骨髓或脾或淋巴结发现嗜血细胞存在（增多），无恶性病变依据；
⑥NK细胞活性减低或完全缺少；
⑦血清铁蛋白≥500ug/L；
⑧可溶性CD25(IL-2受体) ≥2400U/ml
（注：诊断原发性HPS必须符合诊断条件，并且有阳性家族史，父母近亲婚配作为支持诊断的条件）[5]；
本患儿“间断发热2月余，咳嗽7天”入院。入院查体：精神差，贫血面貌，颜面可浮肿，时有烦躁哭闹，全身皮肤见散在出血点，眼睑及口唇苍白，咽充血，双肺听诊可闻及干湿性啰音，肝肋下2cm，质中，脾肋下2cm，质中，背部浮肿，甲床苍白。辅助检查：外周血：白细胞：0.64×109/L，中性粒细胞绝对值：0.06×109/L，红细胞：2.86×1012/L，血红蛋白：72g/L，血清铁蛋白：632ug/L；
可溶性CD25水平检测：Scd25（pg/ml）>44000↑；凝血四项：纤维蛋白原：1.39g/l；肝功：天冬氨酸氨基转移酶：86.4 U/L，丙氨酸氨基转移酶：58.5U/L； EB病毒IgM阳性，且患儿DNA基因及其父母染色体基因检查结果未见异常；故符合：感染相关性HPS；且合并肺部感染，经及时检查及治疗好转。本患儿骨髓穿刺提示：未发现嗜血细胞，这可能我们骨髓穿刺次数少或区期的缘故。此病临床过程凶险、病死率高，尤其是EB病毒感染相关的嗜血细胞综合征，预后较差。临床如果高度怀疑嗜血细胞综合征，应及早干预治疗。治疗方法目前丙球或肾上腺皮质激素或大剂量甲强龙冲击等化疗与免疫治疗结合 ，而对原发性HPS,干细胞移植是目前唯一能获得长期缓解甚至治愈的方法[6]。我们在以后工作中应提高该病的认识，在临床上长期发热患者我们高度警惕，全面检查，减少误诊，并进一步观察该病的疗效。
参考文献：
[1]王彩丽，吴娜.儿童嗜血细胞综合征3例[J].贵阳医学院学报，2009，34(3)：354-355 .
[2]刘铁牛，陈要朋，高慧，等.嗜血细胞综合征10例[J].广西医学，2008，30(3)：129 .
[3]安慧萍，任立红，袁迅玲.嗜血细胞综合征8例[J].牡丹江医学院学报，2006，27(6)：63-64 .
[4]陈琴，刘勇，曾文，等.嗜血细胞综合征的骨髓特征分析[J].中国小儿血液与肿瘤杂志，2007，12(1)：28-30 .
[5]盛光耀.嗜血细胞综合征的诊断与治疗[J].实用儿科临床杂志23(3)：161-162 .
[6]陈永红.疑难病精粹[M].第一版. 北京大学医学出版社，2007：248-252 .
作者简介：唐萨如拉（1967.09～），女，本科，主任医师，主要从事儿科临床工作，Email:tsrl123456@126.com
论文作者:唐萨如拉
论文发表刊物:《中国医学人文》2019年11期
论文发表时间:2019/12/4
标签：细胞论文; 骨髓论文; 嗜血论文; 患儿论文; 综合征论文; 红细胞论文; 基因论文; 《中国医学人文》2019年11期论文;