韩秀梅 曾世清
(重庆市长寿区双龙镇卫生院 重庆 401220)
【摘要】综合国内外关于阿托伐他汀钙的报道和文献，通过大量的实验研究，对阿托伐他汀钙的合成技术进行优化，探讨适合工业化生产阿托伐他汀钙的新工艺技术，在进行阿托伐他汀钙的合成过程中，考察水解反应时间、水解反应温度及溶剂对阿托伐他汀钙收率的影响，得出阿托伐他汀钙合成技术的优缺点，为大规模、工业化生产阿托伐他汀钙提供依据。
【关键词】阿托伐他汀钙；调血脂药；合成
【中图分类号】R97 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2015）11-0218-02
阿托伐他汀钙是临床上常见的用于治疗高胆固醇血症等胆固醇升高患者，为临床安全有效的降脂药物。其是还原酶的选择性及竞争性抑制剂，主要通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶及胆固醇的合成从而起到降低脂蛋白及胆固醇水平的作用[1]。该药是美国Warner-Lambert公司的Paker-Dvais药厂和Pfizer公司共同研制出来的，是第三代他汀类的调脂药，在临床上被广泛的运用[2]。本文详细论述了阿托伐他汀钙的合成方法。
1.阿托伐他汀钙的合成
1.1 线性合成方法
仪器：选用核磁共振波谱仪、元素分析仪器、高效液相色谱仪，红外分光光度仪。
1.1.1中间体合成 在圆底烧瓶中加入(4R，6R)一6氨乙基一2，2一二甲基一1，3一二氧己环一4一乙酸叔丁酯，氟一d一[2一甲基一1一氧丙基]一7一氧代一N，13一二苯基苯丁混合，加入甲苯200ml及对甲苯磺酸，对其进行加热，回流，采用分流器将反应生成的水分去除，6小时后，进行降温，随后进行减压蒸发掉甲苯，加入MTBE100ml分散，将固体过滤。
1.1.2阿托伐他汀钙的合成方法 在圆底烧瓶中加入上述中间体合成的产物，并加入40毫升甲醇、200ml氢氧化钠的水溶液，加热，待水解后溶液变清，进行降温，采用叔丁基甲基醚80毫升重复洗涤；洗涤完成后，将水溶液重新加热，搅拌均匀，加入水溶液醋酸钙搅拌2小时后，冷却至20摄氏度，过滤，将产物水洗，进行减压干燥，直至白色固体出现。
1.1.3阿托伐他汀钙的精制方法 将乙酸乙酯对合成物进行加热脱色，冷却至室温，过滤后，得到白色晶体，采用减压装置减压，收率为95.00%，经高效液相色谱仪测定，纯度达99.95%；O-H的伸缩振动峰值为3365cm-1，C-N的伸缩振动峰、对称弯曲振动及伸缩振动值分别为3055cm-1、2970cm-1、2980cm-1，C=O的伸缩振动峰值为16501cm-1，C-O的伸缩振动峰值为1435cm-1。
1.2 汇聚合成方法
对3，5-顺式二羟基庚酸片断进行制备，然后将其与1，4-二羰基合成吡咯环，也可以采用叠氮基取代的侧链与1，4-二羰基合成吡咯环。
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1.2.1中间体的合成 中间体的合成有两种方法，其一：以丙酮和丙二酸为原料，缩合得到麦尔酮酸，然后将麦尔酮酸与异丁酰氯发生酰化反应，接着发生酯化、氨解反应后，得到异丁酰乙酰苯胺，这是合成阿托伐他汀钙关键的中间体。有研究者在上述反应中进行了改进，在甲苯条件下，将苯胺与麦尔酮酸进行反应生成异丁酰乙酰苯胺。在生成异丁酰乙酰苯胺后。然后将苯乙酸为原料，然后进行酰基化及溴化，生成2-溴-1-（4-氟苯基）-苯乙酮，在碱性条件下，将其与异丁酰乙酰苯胺发生取代反应，生成中间体。其二：直接将异丁酰乙酰苯胺作为原料，在β-丙氨酸条件下，将其与苯甲醛发生缩合反应，生成α，β-不饱和酮衍生物，然后在碱性条件下，以噻唑衍生物为催化剂，将其与对氟苯甲醛进行Stetter反应，生成中间体。
1.3 两种方法比较
将上述两种方法进行比较可知，汇聚合成方法所采用的对氟苯甲醛价格昂贵，催化剂噻唑衍生物虽然易得，但具有恶臭味。虽然第一种方法的合成步骤长，但原料均易得且价格低廉，推荐使用第一种合成方法投入生产。
1.4 水解反应时间、温度及溶剂对阿托伐他汀钙合成的影响
1.4.1水解时间的影响：在合成阿托伐他汀钙时，采用温度不变，只改变其水解反应的时间，水解反应时间较短时，阿托伐他汀钙的收率较低，而反应时间较长时，收率提高不明显。产物纯度降低，副产物较多。因此，将水解反应时间控制在1.5小时作用效果最好，收率较高，产品纯度高。
1.4.2水解温度的影响：在合成阿托伐他汀钙时，采用反应水解时间不变，只改变反应的反应水解的温度，水解反应温度低时，收率会下降，水解反应温度提高时，收率下降，当温度控制在55摄氏度时，收率最高，纯度较高，副产物较少。
1.4.3不同溶剂对阿托伐他汀钙合成的影响：加入甲醇时，产率为89.46%，纯度为99.45%，加入乙醇的产率为85.12%，纯度为98.80%，乙醇乙酯的产率为95.36%，纯度为98.56%。用乙酸乙酯的结晶效果较好，纯度及产率较高。
3.小结
随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，我国高血脂的发病率逐渐增加[3]。阿托伐他汀钙是一种竞争性、选择性抑制剂，主要通过抑制胆固醇及还原酶的合成，从而起到降低血浆中胆固醇的水平，同时增强低密度脂蛋白的摄取和代谢，并减少低密度脂蛋白胆固醇颗粒数[4]。
在本文中，探索优化阿托伐他汀钙的合成路线，为阿托伐他汀钙生产新工艺的建立提供了有力帮助。在进行阿托伐他汀钙的合成过程中，考察水解反应时间、水解反应温度及溶剂对阿托伐他汀钙收率的影响可知，将水解反应时间控制在1.5小时、温度控制在55摄氏度、采用乙酸乙酯作溶剂阿托伐他汀钙的收率较高。此工艺流程具有反应条件温和，操作较简单、产率较高、纯度较高的优点，为工业化的生产提供了参考。
阿托伐他汀钙作为调节血脂的主要药物，具有较大的应用价值，对人类健康提供了较大的贡献，因此，大规模、工业化生产阿托伐他汀钙是近几年主要的研究方向。
【参考文献】
[1]谭振宇，廖春燕.阿托伐他汀钙对血脂正常高血压患者的降压作用[J].心血管康复医学杂志，2014，23(1):83-85.
[2]夏正君，马堰启，林送等.阿托伐他汀钙对映异构体（S，S）的全合成[J].广东化工，2012，39(15):116-117.
[3]于小凤，徐秀泉，夏正君等.合成阿托伐他汀钙关键工艺的优化[J].化工进展，2012，31(10):2300-2303，2329.
[4]赵玉杰，宋瑛世.帕金森病合并冠心病老年患者应用阿托伐他汀钙引起TC、LDL-C水平下降过低1例[J].中国老年学杂志，2013，33(21):5447-5448.
论文作者:韩秀梅,曾世清
论文发表刊物:《心理医生》2015年11期供稿
论文发表时间:2016/4/29
标签：收率论文; 纯度论文; 苯胺论文; 中间体论文; 胆固醇论文; 乙酸乙酯论文; 较高论文; 《心理医生》2015年11期供稿论文;