刘文明 何 宏 孙润珠 陈云春 谭庆荣通讯作者
第四军医大学西京医院心身科 陕西 ７１００３２基金项目:国家自然科学基金资助项目(３０８７０８８６,３０７００２５９)
【摘要】 目的 探讨几种经典抗精神病药物与非经典抗精神病药物治疗精神分裂症患者的疗效,并观察其安全性及不良反应.方法 将１５５例精神分裂症患者(全部为西北地区患者,分别包括新疆、陕西,甘肃,宁夏,山西,内蒙)随机分成氟哌啶醇组(２７例),奋乃静组(２１例),利培酮组(２０例),齐拉西酮组(２７ 例),奥氮平组(４０例),阿立哌唑组(２０例).分别于治疗前、治疗２周、４周及６周末应用阳性和阴性症状量表(PANSS)评定临床疗效,并使用临床总体印象量表(CGI－S)和不良反应症状量表(TESS)评价其疗效指数和不良反应.结果 治疗６周末,各组PANSS总分及各因子分均较治疗前显著下降(P ＜ ０．０１);治疗６ 周末,各组CGI－S总分均较治疗前显著下降(P＜０．０１).结论 经典抗精神病药物对改善精神分裂症阳性症状仍有不可替代的优势,但其副反应(静坐不能,锥体外系等)明显,而非经典抗精神病药对改善精神分裂症阳性症状及阴性症状均有一定效果,且副反应明显较经典抗精神病药物少. 【关键词】 经典抗精神病药物; 非经典抗精神病药物; 精神分裂症; 随机对照研究Randomizedcontrolledstudyoftwokindsoftypicalantipsychoticsinschizophreniacurativeeffectwiththreekindsofnon－classicalantipsychoticmedication．【Abstract】 Objective:Toexploretheeffectofseveralkindsoftypicalantipsychoticsandtheatypicalantipsychoticdrugsinthetreatmentofschizophrenia,andtoobservethesafetyandadversereaction．Methods:１５５casesofschizophreniapatients(allpatientsrespectivelyinNorthwestChina,includingXinjiang,S(haanxi,Gansu,Ningxia,Shanxi,InnerMongolia)wererandomlydividedintohaloperidolgroup(２７cases),perphenazinegroup(２１cases),risperidonegroup ２０cases),ziprasidonegroup(２７cases),olanzapinegroup(４０cases),aripiprazolegroup(２０cases)．Respectively,beforetreatment,２weeks,４weeksand６weeksusingthepositiveandnegativesymptomsscale(PANSS)assessmentofclinicalefficacy,andusingtheClinicalGlobalImpressionScale(CGI－S)andTreatmentEmergentSymptomScale(TESS)andevaluateitsclinicalefficacyandadversereactions．Results:After６weekstreatment,thetotalscoreofPANSSandfactorsscoressignificantlylowerthanbeforetreatment(P ＜０．０１);after６weekstreatment,thetotalscoreofCGI－Swassignificantlylowerthanbeforet(reatment(P＜０．０１)．Conclusion:Antipsychoticdrugsstillhasirreplaceableadvantagestoimprovethepositivesymptomsofschizophrenia,butitssideeffects meditationnot,extrapyramidaletc．)significantly,andatypicalantipsychoticagentstoimprovethepositivesymptomsofschizophreniaandnegativesymptomshavec【Keretyaiwnoerfdfsec】t,andthesidereactionwaslowerthantheclassicalantipsychoticsdrugsless． Classicantipsychotics; Atypicalantipsychoticagnets; Schizophrenia; Randomizedcontrolledtrial 【中图分类号】R９３【文献标识码】B 【文章编号】１００１－５３０２(２０１５)０９－０８０１－０２
抗精神病药分为第一代抗精神病药和第二代抗精神病:第一代抗精神病药主要有氯丙嗪、奋乃静,氟哌啶醇等.其作用机制主要是阻断中枢神经系统多巴胺通路中的多巴胺受体而发挥其抗精神病作用.第二代抗精神病药包括氯氮平、利培酮、奥氮平、奎硫平、阿立哌唑、齐拉西酮等.其作用机制除了对多巴胺系统有抑制作用,还对５－HT系统有明显的抑制作用. 精神分裂症(schizophrenia)是一种病因未明的精神疾病,目前治疗以药物为主,常因症状控制不理想、需长期服药、药物副反应多等问题影响患者的依从性及预后[１]. １ 对象与方法
１．１ 对象入组患者为２０１０年７月至２０１２年２月就诊于西安第四军医大学附属西京医院心身科门诊及住院的精神分裂症患者.符合DSM－Ⅳ规定的精神分裂症或精神分裂样精神病的诊断标准,右利手,PANSS总分≥６０分,至少有３项阳性症状因子分≥４分,年龄在１８－４５周岁. 排除标准:合并有严重器质性疾病或肝肾功不全者,曾经有过脑外伤史及颅脑疾病者;既往有酗酒或其他精神活性物质接触及滥用史者;精神发育迟滞、人格障碍或其他精神障碍者;在１月之内曾接受过MECT 治疗者;有癫痫发作风险,脑电图异常或有家族癫痫病史者;妊娠、哺乳或拟妊娠者;育龄妇女尿妊娠试验阳性者. 所有入组病人签署知情同意书.本实验已通过第四军医大学附属西京医院伦理委员会批准. １．２ 方法将符合入组条件的患者应用随机数字表法随机分配. 在治疗前、治疗２周、４周及６周进行PANSS、CGI评分,观察疗效及副反应.PANSS减分率≥７５％为痊愈,５０％－７４％为显效,２５％－４９％为有效,＜２５％为无效. 使用SPSS２０．０软件包分析数据,各组间比较的计量资料采用单因素方差分析,自身前后比较的计量资料采用重复测量的方差分析.计数资料、率检验采用LSD－t检验、Games－Howell检验或χ２检验.
２ 结果２．１ 完成情况研究中９例因病情波动退出或联合其他药物或MECT 等治疗,１４６例患者完成治疗.各组在以上各项差异均无统计学意义. ２．２ 治疗前后PANSS评分变化经典和非经典抗精神病药治疗精神分裂症患者对比研究２．２．１ 基本人口数据资料
２．１ 单因素方差分析显示,各组患者基线PANSS 总分,PANSS 阳性分,PANSS阴性分,PANSS一般分差异无统计学意义２．２ 单因素方差分析显示,各组患者PANSS 总分、PANSS 阳性分、PANSS阴性分、PANSS一般分减分各组差异有统计学意义２．２．１ PANSS总分减分各组差异有统计学意义,方差不齐,进一步两两比较采用Games－Howell检验,其中奋乃静组总分减分高于齐拉西酮组(P＝０．００１)和阿立哌唑组(P＝０．００３),计学意义(P＞０．０５).２．２．２ PANSS阳性分减分各组差异有统计学意义,方差不齐,进一步两两比较采用Games－Howell检验,奋乃静组减分高于阿立哌唑组(P＝０．０４６), 差异有统计学意义,其余各组阳性分减分差异无统计学意义(P＞０．０５).２．２．３ PANSS阴性减分各组差异有统计学意义,方差不齐,进一步两两比较采用Games－Howell检验,齐拉西酮组减分低于氟哌啶醇组(P＝０．００３), 奋乃静组(P＝０．００１)和奥氮平组(P＝０．０１５),差异有统计学意义,其余各组阴性分减分差异无统计学意义(P＞０．０５).２．２．４ PANSS一般分减分各组差异有统计学意义,方差齐性,进一步两两比较采用LSD－t检验,奋乃静组一般分减分高于齐拉西酮组(P＝０．００５), 阿立哌唑组一般分减分低于齐拉西酮组(P＝０．００１),低于利培酮组(P＝０．０００),低于氟哌啶醇组(P＝０．０００),低于奋乃静组(P＝０．０００),低于奥氮平组(P＝０．０００),差异有统计学意义,其余各组一般分减分差异无统计学意义(P＞０．０５).
２．３ 单因素方差分析显示,各组患者PANSS 总分、PANSS 阳性分、PANSS阴性分、PANSS一般分减分各组差异有统计学意义２．３．１ PANSS总分减分各组差异有统计学意义,方差不齐,进一步两两比较采用Games－Howell检验,奋乃静组总分减分高于齐拉西酮组(P＝０．００１),阿立哌唑组总分减分低于利培酮组(P＝０．００６),氟哌啶醇组(P＝０．０４６), 奋乃静组(P＝０．０００)和奥氮平组(P＝０．０１５),差异有统计学意义,其余各组总分减分差异无统计学意义２．３．２ PANSS阳性分减分各组差异有统计学意义,方差不齐,进一步两两比较采用Games－Howell检验,奋乃静组阳性分减分高于阿立哌唑组(P＝０．０４９),差异有统计学意义,其余各组间阳性分减分差异无统计学意义(P＞０．０５).２．３．３ PANSS阴性分减分各组差异有统计学意义,方差齐性,进一步两两比较采用LSD－t检验,奋乃静组阴性减分高于齐拉西酮(P＝０．０００),利培酮(P＝０．０１２),奥氮平(P＝０．００１)和阿立哌唑(P＝０．０００),氟哌啶醇组阴性减分高于齐拉西酮组(P＝０．００５)和阿立哌唑组(P＝０．０００),利培酮组阴性减分高于阿立哌唑组(P＝０．００８),奥氮平组减分高于阿立哌唑组(P＝０．００４),其余各组阴性分减分差异无统计学意义(P＞０．０５).２．３．４ PANSS一般分减分各组差异有统计学意义,方差齐性,进一步两两比较采用LSD－t检验,阿立哌唑组一般分减分均低于其余各组(P均＜０．０５),奋乃静组一般分减分高于齐拉西酮组(P＝０．０１１)和氟哌啶醇组(P＝０．００５),其余各组一般分减分差异无统计学意义(P＞０．０５).
２．４ 单因素方差分析显示,各组患者PANSS 总分、PANSS 阳性分、PANSS阴性分、PANSS一般分减分各组差异无统计学意义２．５ 治疗前后临床总体印象量表(CGI－EI)评分６周末研究组治疗CGI－EI显示:组无不良反应例,轻度不良反应例,组无不良反应例,轻度不良反应例,各组之间比较无统计学差异(P ＞０．０５).
２．６ 安全性与不良反应治疗前后１４６例患者体格检查及实验室检查(包括血尿便常规、血生化、心电图、脑电图)未见明显异常. 药物治疗出现的不良反应以锥体外系反应为主,另有心慌、月经不调、体位性低血压、恶心、呕吐、视物模糊等不良反应.各组之间无统计学差异. 氟哌啶醇组:锥体外系副反应１７例(１７/２７),口干,便秘,乏力,心动过速无显著性差异利培酮组:锥体外系副反应７例(７/１７),月经紊乱６例,泌乳５例,体重增加５例(４．５kg以上),口干,便秘,乏力,心动过速无显著性差异奥氮平组:锥体外系副反应１５例(１５/４０),嗜睡或睡眠时间增多１６例,体重增加１１例(４．５kg以上),体位性低血压,口干,便秘,乏力,心动过速无显著性差异齐拉西酮组:锥体外系副反应９例(９/２７),体重增加３例,１３例心电图QTC间期延长２２s以上阿立哌唑组:锥体外系副反应５例(５/１４),口干,便秘,乏力,心动过速无显著性差异奋乃静组:锥体外系副反应１３例(１３/２１),口干,便秘,体重,睡眠时间,心动过速等无显著统计学差异.
３ 讨论３．１ 作用机制非典型抗精神病药与传统抗精神病药的原则区别:与D２受体的亲和力较低,而与其他受体的亲和力相对较高.决定非典型抗精神病药物作用的药理学特征是在５２羟色胺２A 受体(５２hydroxytrypta２mine２A,５２HT２A)与D２受体的pKi比值,比值＞１．１２为非典型抗精神病药物;比值＜１．０９为典型的抗精神病药物,此外非典型抗精神病药的作用还具有一定程度的解剖学区域性,能改变边缘系统和额叶皮质的神经化学活动,而对纹状体的作用非常小[２]３．２ 减少锥体外系反应(extrapyramidalsyndrome,EPS)的机制EPS发生的机制可能与阻断D２受体而使多巴胺功能低下有关.非典型抗精神病药物能明显减少EPS不良反应的发生正是由于其能补偿这种作用, 刺激多巴胺从突触前膜向后膜释放,增加多巴胺神经元间隙中多巴胺的水平, 从而减轻了EPS[３].另外,EPS的发生还与５２HT２阻断比率有关.传统抗精神病药物这一比率较小,易导致EPS;非典型抗精神病药物属于强５２HT２阻断/弱D２阻断类型,比率较大,很少有EPS[４]. ３．３ 安全性和有效性非典型抗精神病药物具有下列４个特点:①对精神分裂症有比较好的疗效;②在改善阳性、阴性症状或认知功能方面的治疗作用比较强;③较少或不会引起EPS;④不会因催乳素水平升高而导致内分泌不良反应,如月经紊乱、溢乳等.在临床实践中,非典型抗精神病药物与典型抗精神病药物相比很少致血清催乳素水平升高[５],而本研究也验证了这一点.
３．４ 不良反应３．４．１ 抗胆碱不良作用 抗精神病药物阻断M２受体而呈现阿托品样作用,通常表现为便秘、口干、视力模糊、尿潴留等.临床数据显示,奥氮平对M２受体有中度阻断作用,可引起轻微抗胆碱能不良反应.喹硫平的抗胆碱能不良反应作用较强,其他非典型药物无此不良反应[３,４].３．４．２ 体质量增加 据统计约５０％的精神病患者在长期服用典型或非典型抗精神病药物后出现体重明显增加.体质量增加提高了发生高血压的危险性, 它与心血管发病率紧密相关,且干扰了精神病患考对治疗的依从性.所有非典型药物均不同程度地引起体质量增加,而齐拉西酮的作用相对较弱[６].３．４．３ 过度镇静与失眠过度镇静与失眠是典型与非典型抗精神病药物常见的不良作用,这可能是由于药物对肾上腺素受体的阻滞作用所致.与典型的抗精神病药物相比,各种非典型药物致过度镇静与失眠作用的差异很大,如像氯氮平镇静作用最强,而利培酮与失眠有关[７].
３．４．４ 肝脏方面的不良反应 典型抗精神病药大多能使体内转氨酶水平升高,往往会导致肝脏方面的不良反应.新一代非典型抗精神病药物严重的肝脏不良反应的发生率比较低.最近对利培酮、奥氮平和舍吲哚的研究显示它们能使转氨酶在允许范围之间变化,并且常常使其趋于正常[８,９]. 另外,既往的研究中只是单一两两药物之间的相互对比,像此类五、六种以上药物同时进行对比的研究较少,故希望借此研究能向医疗同行们尤其是精神科的同行们提供一点参考. 本研究证明了对精神分裂症的治疗具有增效作用,但是本实验样本量较小,而且选择参考前人研究的结果,仍处于经验水平.所以,对治疗精神分裂症患者的阳性症状及阴性症状的确切的疗效,还需进一步的大样本、多参数的实验进行验证.
参考文献[１] Stone,J．M．,Pilowsky,L．S．Noveltargetsfordrugsinschizophrenia[J]．[ CNS．Neurol．Disord．Drug．Targets,２００７．６(４):２６５–２７２． ２] GaryR．D２and５２HT２receptoreffectsofantipsychotics:bridgingbasicandclinＧ[ icalfindingsusingPET[J]．JChinPsychiatry,１９９９,６０(Suppl１０):１５２２３． ３] HarrisonPJ．Neuroechemicalalterationinschizophreniaaffectingthe－putaＧtivereceptortargetofatypicalantipsychotic:focusondopamine(D１,D３,D４)[ and５２HT２Areceptor[J]．BrJPsychiatry,１９９９,１７４(Suppl３８):１２２２２． ４] KerwinR,OwenM．Geneticsofnoveltherapeutictargetsinschizophrenia[J]．[ BrJPsychiatry,１９９９,１７４(Suppl３８):１２４． ５ ] RajivTD． Antipsychoticsformtheoytopractice:[ integraingclinicalandbasicdata[J]．JClinPsychiatry,１９９９,６０(１８):２１． ６] AllisonDB．Antipsychotic２inducedweightgain:acomprehensiveresearchsynＧ[ thesis[J]．AmJPsychiatry,１９９９,１５６(１１:１６８６２１６８９． ７] DanielDG,GoldbergTE,WeinbergerDR．DifferentsideeffectprofileoＧfrisperidoneandclozapinein２０outpatientswithschzophreniaorschzoaff－ecＧ[ tivedisorder:apilotstudy[J]．AmJPsychiatry,１９９６,１５３(３):４１７． ８] Collaborativeworkinggrouponclinicaltrialevaluations．AdverseeffectsoftheＧ[ atypicalantipsychotics[J]．JClinPsychiatry,１９９８,５９(Suppl１２):１２２２０． ９] DanielEC．Sideeffectprofilesofnewantipsychoticagents[J]．JClinPsychiatry,１９９７,５７(Suppl１１):４０２４５．
论文作者:刘文明 何宏 孙润珠 陈云春 谭庆荣通讯作者
论文发表刊物:《中国综合临床》2015年9月供稿
论文发表时间:2016/3/1
标签：统计学论文; 差异论文; 药物论文; 抗精神病论文; 方差论文; 意义论文; 阴性论文; 《中国综合临床》2015年9月供稿论文;