江油市九〇三医院 四川江油 621700
摘要 目的 分享并探讨乳腺癌骨转移患者初次使用唑来膦酸引起低钙血症的临床诊治经验。方法 选择我院乳腺癌骨转移患者初次使用唑来膦酸引起低钙血症1例患者为研究对象，采用回顾性调查法分析其临床资料。结果 结果显示，乳腺癌骨转移患者初次使用唑来膦酸可能会引起低钙血症，给与葡萄糖酸钙2g+5%葡萄糖注射液治疗后患者低钙血症症状得到明显缓解。结论 乳腺癌骨转移患者初次使用唑来膦酸时要密切观察患者病情改变，考虑到低钙血症发生的可能性，并及时给与针对性治疗。
关键词 乳腺癌骨转移；唑来膦酸；低钙血症；个案
Objective to share the clinical experience in diagnosis and treatment of breast cancer patients with bone metastasis and to investigate the initial use of zoledronic acid caused by hypocalcemia.Methods in our hospital breast cancer patients with bone metastasis first use of zoledronic acid induced hypocalcemia in 1 patients as the research object，a retrospective analysis of the clinical data.The results showed that the patients with first bone metastasis of breast cancer with zoledronic acid may cause hypocalcemia，given calcium gluconate 2g+5% Glucose Injection after treatment of symptoms in patients with hypocalcemia were relieved.Conclusion breast cancer patients with bone metastasis initial use of zoledronic acid to closely observe the patient's condition changes，Considering the possibility of hypocalcemia，and provide timely and targeted therapies.
Keywords breast cancer bone metastasis；zoledronic acid；hypocalcemia；case
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其骨转移发生率[1]可到70％以上，而骨转移引起的骨相关事件如病理性骨折、恶性高钙血症等，严重影响了患者的生活质量。唑来膦酸是第３代双膦酸盐药物，具有抗肿瘤血管生长、抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡的作用，可清除乳腺癌患者骨髓内弥散的肿瘤细胞，使其在乳腺癌骨转移患者中应用日益广泛。而唑来膦酸导致的不良反应最常见的是发热，其次是无症状低钙、低磷血症。本文就1例乳腺癌骨转移患者首次使用唑来膦酸引起低钙血症的病例进行分析，提醒临床重视对唑来膦酸引起低钙血症的预防及监测。
1 病例介绍
患者女性，46岁，3年前因“发现右乳包块”到医院就诊，于2012年9月在该院行“右乳癌根治术”，术后行氟尿嘧啶+环磷酰胺共4次化疗，后因呕吐不能耐受终止化疗，2014年复查未见复发转移。近来，患者诉双侧腰背部疼痛，为针刺样疼痛，为断续疼痛，无牵涉及放射痛，可自行缓解，今为求进一步诊治入院。起病以来，患者精神、饮食不佳，二便正常，体重52KG，无明显增减。
既往史：否认“高血压、冠心病、糖尿病”病史，否认“乙肝、结核”等传染病病史。预防接种史不详。否认重大外伤，否认输血史，否认食物药物过敏史。无吸烟、饮酒史。
专科检查：右乳缺如，可见一长约20cm手术切口疤痕形成，皮下无积液，右乳未及肿物，双侧腋下及锁骨上未及肿大淋巴结。
入院诊断：乳腺恶性肿瘤术后，化疗后
出院诊断：1、乳腺恶性肿瘤；2、骨继发恶性肿瘤；3、肺继发恶性肿瘤；4、低钙血症
2 治疗经过
2016-3-10入院后，给予参芪扶正补气，复合辅酶调节代谢，谷红注射液活血化瘀等治疗，并同时完善相关检查。2016-3-11骨扫描结果示：全身骨多处骨代谢增高性病灶，提示肿瘤多发性骨转移；3-12给予唑来膦酸4mg ivgtt qd抗骨转移治疗。3-23 病理回报：（颈部）恶性肿瘤；3-27 免疫组化回报：ER（1+）、PR（2+）、HER-2（1+）。根据患者CT、B超、肿瘤标记物、骨扫描等结果评价疗效：PD。3-28给予复发后第一周期AT（表柔比星+紫杉醇）方案化疗。3-28复查血常规提示低钙血症，后给予葡萄糖酸钙1g+5%葡萄糖注射液100ml ivgtt qd，3-29复查血钙有上升，但变化不明显，调整葡萄糖酸钙2g+5%葡萄糖注射液100ml ivgtt qd用药4天后，血钙恢复正常。3-31患者病情稳定，给予出院，临床药师建议患者出院后继续口服Ca剂及维生素D3，直至唑来膦酸停药后1月，复查血钙正常后停药。
3 分析与讨论
唑来膦酸[2]是异环型第三代双膦酸盐类药物，能抑制骨吸收而减少骨基质生长因子的释放，抑制癌细胞黏附于骨基质，降低癌症患者的骨转移发生率。通过[3-4]抑制破骨细胞的活化和活化破骨细胞的增生来抑制骨吸收，减少骨基质生长因子的释放或抑制癌细胞黏附于骨基质。唑来膦酸与骨有高度亲和力，能优先被转运到骨形成或吸收加速的部位，一旦沉积到骨表面，就会被具有破骨作用的破骨细胞摄取；抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，从而阻止肿瘤引起的溶骨性病变、减少骨吸收、减轻疼痛及降低由骨转移所致的高钙血症及其他并发症的发生率；唑来膦酸还可通过抑制甲醛戊酸途径、阻滞细胞周期来诱导破骨细胞和单核细胞前体细胞的凋亡，达到抑制骨吸收的目的；还可通过诱导细胞凋亡或抑制血管生成，直接影响瘤细胞生长。
唑来膦酸在临床的应用越来越广泛，但对其安全性的分析并不多见。其主要不良反应包括肾损害（剂量依赖性）、发热、流感样症状、血细胞减少、精神错乱、恶心、疲劳、关节痛、心动过缓、肌酐升高、味觉倒错、口渴、低钙血症、低磷酸盐血症、潜在癌症恶化、便秘和呼吸困难等。双磷酸盐导致低钙血症的概率很低，有文献报道[5]大约 3%的患者会出现无症状低钙血症。引起低钙血症的高危因素[6] 主要有：转移性癌症患者、营养不良、吸收不良、肾功能不全/肾衰竭、25（OH）维生素D3缺乏症、低镁血症。该患者存在的高危因素包括：转移性癌症患者、营养不良。
Veronika Kreutlea等[6]建议，在使用双磷酸盐治疗前应监测：1、治疗前Ca稳态的评估；2、准确的血浆钙、镁、25（OH）维生素D3；3、营养风险评分的监测；4、肾功能的监测；5、规律的、充足的钙剂及维生素D补充；6、治疗的依从性；7、必要的话监测治疗一周后的血浆钙水平。Kohno N等[7]建议在唑来膦酸治疗期间常规补充钙和维生素D，可以降低低钙血症的发生率。对于存在高危因素的患者更应该做好上述监测，该患者存在的不足：①、未检查25-羟化维生素D3以及1，25-二羟维生素D3；②、未规律性补充钙剂及维生素D；③、未每周监测血钙水平。
Veronika Kreutlea等[6]建议在患者血钙＜2.0mmol/L，并未出现典型症状时应给予以下处理：口服钙剂1-2g/d或者静脉注射钙剂1-2mg/kg/h，骨化三醇0.25ug×bid。该患者出现无症状低钙血症后，根据其体重计算钙剂给予量应该为1.2-2.4g，给予患者静脉滴注1g葡萄糖酸钙量偏小，且使用后血钙变化不明显，将钙剂剂量调整为2g合理。
4 总结
金向明等[8]研究显示，唑来膦酸治疗骨转移性骨痛的有效率为71.67%，而袭燕等[9]的研究亦表明唑来膦酸联合化疗是目前治疗恶性肿瘤骨转移的最佳方案。唑来膦酸在恶性肿瘤骨转移中的应用日益广泛，但其引起的低钙血症也应该引起临床的重视。严重的低钙血症[10]甚至可引起抽搐，偶尔可有心律不齐心脏传导阻滞低钙血症典型ECG 示Q-Tc 和ST 间期延长、复极化改变，如T 波高耸或倒置同样可见。结合该患者，提醒临床应注意：在使用唑来膦酸的同时应规律性补充钙剂及维生素D，并且尽可能完善治疗前的监测，尽量降低不良反应的发生率。
参考文献：
[1] 董新军，刘飞艳，王振波.唑来膦酸对乳腺癌骨转移患者预后的影响.中华实用诊断与治疗杂志.2014.28（12）：1241-1242.
[2] 赵淑慧.静脉应用唑来膦酸注射液的临床安全性.实用药物与临床.2014.17（12）：1601-1603.
[3] 卢宏丽.唑来膦酸的临床应用与不良反应.中国药物与临床.2013.13（3）：345-347.
[4] 刘俊彦，王哲海.唑来膦酸抗肿瘤作用的研究进展.中国肿瘤临床.2012.39（12）：874-876.
[5] Major PP，Coleman RE.Zoledronic acid in the treatment of hypercalcemia of malignancy：results of the international clinical development program[J].Semin Oncol，2001，28：17-24.
[6]Veronika Kreutlea，Claudine Blumb.Bisphosphonate induced hypocalcaemia-report of six cases and review of the literature.Swiss Med Wkly.2014，25（144）：13979.
[7] Kohno N，Aosi K，Minami H，et al.Zoledronic acid significantly reduces skeletal complications compared with placebo in Japanese women with bone metastases from breast cancer：a randomized，placebo-controlled trial[J].J Clin Oncol，2005，23（15）：3314-3321.
[8] 金向明，陈萍.唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移60 例的疗效观察[J].中国肿瘤临床，2009，36（23）：1348-1349.
[9] 袭燕，梁婧，刘晓琳，等.唑来膦酸联合化疗对恶性肿瘤骨转移的疗效分析[J].国际肿瘤学杂志，2006，33（2）：158-160.
[10] 王颖轶，管梅.唑来膦酸钠静脉注射导致低钙血症一例.中国肿瘤临床与康复.2013，20（12）：1429-1430.
论文作者:刘臣
论文发表刊物:《航空军医》2017年第1期
论文发表时间:2017/2/27
标签：患者论文; 血症论文; 膦酸论文; 乳腺癌论文; 恶性肿瘤论文; 骨转移论文; 肿瘤论文; 《航空军医》2017年第1期论文;