【摘 要】胆石症及糖尿病是世界范围内的常见病，目前同时患有两种疾病的病人在临床上越来越多见，众多研究报告已表明，胆石症与糖尿病关系密切。本文对胆石症与不同类型糖尿病的相互关系及近期研究进展加以综述，为这类患者提供治疗依据及科学的健康指导建议。
【关键词】胆石症；胆石；糖尿病
在胆道系统中，由于各种因素造成胆汁的某些成分，如胆固醇、胆色素、钙及粘液物质等析出、凝集，从而在各级胆管和/或胆囊内形成结石，称为胆石症。胆石症的发生原因复杂，迄今尚未完全阐明，但众多研究报告表明，胆石症与全球最为常见的慢性病之一——糖尿病，有着密切的联系。目前在基层医疗单位就诊的患者中，胆石症合并糖尿病的患者亦越来越来越多见。为进一步明确这两种疾病的相互关系，我们查阅了胆石症及糖尿病的相关文献，分析论证二者间的影响因素及发生发展机制，以期为这类患者提供治疗依据及科学的健康指导建议。
1.胆石症与不同类型糖尿病的关系
1.1 胆石症与2型糖尿病
国际糖尿病联盟（International Diabetes Fecderation，IDF）因在2015年国际糖尿病日中2型糖尿病已成为21世纪的全球领先的医疗危机[1]。因此在这里，有必要首先阐明胆石症与2型糖尿病的关系。印度的Sodhi JS等[2]通过一项病例对照研究探讨了北印度人口2型糖尿病患者中胆结石的患病率及其危险因素，在实验中选取450例患有2年以上2型糖尿病的患者，其中377人（88.8%）参与了这项研究，胆石症的判断依据超声检查结果及既往胆囊结石手术史，对照组则从那些通过口服葡萄糖耐量实验排除糖尿病的一般人群中选取，病例组和对照组的年龄、性别及BMI均相互匹配。结果显示患有2型糖尿病的患者较一般人群更易发生胆石症，而年龄增长、女性及高BMI指数则是与胆石症相关的独立因素。中国台北的Chen，Jau-Yuan等在一所教学医院中对2002~2007年12月31日期间自愿参与到胆结石风险预测的1296人进行超声波及抽血检查随访，结果表明年龄增加是已确定的胆石症的风险因素，此外，高体重指数、空腹血浆葡萄糖水平升高，和非酒精性脂肪肝病也与胆石症相关。肥胖是糖尿病的一个主要危险因素，肥胖的人可能出现胆结石[3]，而2型糖尿病的病人大多是体型肥胖的中老年人，因此胆石症，尤其是胆固醇结石在2型糖尿病患者中的发生率较高，可能与肥胖及代谢有关。肥胖，2型糖尿病，血脂异常，高胰岛素血症是构成代谢综合征的几个组成部分，胆固醇结石可能加重，至少有部分原因是由于影响胆固醇平衡的一组基因异常表达，从而导致胰岛素抵抗。Wang DQ等7在其一篇综述中指出一系列影响胆固醇平衡并促进胆石形成和增长的的胆石（LITH）基因已经被鉴定，这也激起了人们对于未改变DNA序列而由于环境等因素影响基因表达的表观遗传学机制的研究。通过以上文献报道和总结，我们可推测，可能通过表观遗传机制，在诸如饮食、运动、生活环境等外在因素影响下，影响胆固醇平衡的一组LITH基因异常表达，从而导致胰岛素抵抗。由LITH基因引起的肝小管向胆汁中分泌过多胆固醇以及胰岛素抵抗通过使FOX01转录因子调节异常而上调ABCG5/G8是最可能诱导人类胆汁过饱和的关键致病因素。上述阐述表明了胆石症，尤其胆固醇结石在2型糖尿病患者中的发病风险因素及分子机制。
1.2 胆石症与1型糖尿病
目前大量文献已经证实胆结石与2型糖尿病有着密切的关系。然而，胆石症与儿童1型糖尿病的关系研究则数量不多。2001年土耳其的Arslanoglu，I等对11名1型糖尿病患儿（平均年龄11.7+/-2.8，糖尿病病程0.5-7年）进行超声探测胆囊功能障碍，结果表明45%的患儿胆囊神经传导速度下降，并指出，在病程小于10年的1型糖尿病患者中，胆囊功能是保留的，但扩张胆囊在休眠期可能是胃肠自主神经病变的早期迹象，也是胆石形成的危险因素。沙特阿拉伯的Al-Hussaini AA等设计了一个由105名1型糖尿病儿童介入的横断面研究，以评估儿童1型糖尿病与胆结石形成直接的联系，其数据显示病程少于8年的1型糖尿病患儿未见与胆结石形成相关。尼日利亚的Agunloye，AM等对30名1型糖尿病患者进行超声波检测胆结石，发现胆结石患病率为10%。胆石症在1型糖尿病患者中的患病率较2型糖尿病患者显著减少，这可能是因为在1型或2型糖尿病患者，胆石病的患病率明显与年龄、身体质量指数和胆源性疾病的家族史相关。而1型糖尿病患者大多青少年起病，年龄较小，大多病程不如2型糖尿病患者长，代谢综合征患病率不似成人，因此就目前文献来看，胆石症在病程较短的儿童1型糖尿病患者中发生率较低，而随着1型糖尿病患者病程及年龄增长，胆石症风险也有所增加。但目前胆石症的发生在1型糖尿病患者中的病程及年龄并无统一界定，这也许是因为胆石症是一个多因素疾病，故而不同地区、种族的1型糖尿病人群胆石形成的时间也不同，但有一点是可以肯定的，即单是糖尿病就可以改变胆囊运动和胆固醇晶体的形成，胆石症发生在1型糖尿病患者（大多非肥胖患者）是可能的。
1.3 胆石症与妊娠糖尿病
2013年WHO发表了《妊娠期新诊断的高血糖诊断标准和分类》，将妊娠期间发现的高血糖分为两类：妊娠期间的糖尿病和妊娠期糖尿病。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆妊娠期间的糖尿病诊断标准与1999年WHO的非妊娠人群糖尿病诊断标准一致，即空腹血糖≥7.0mmol/L，或OGTT 2h PG≥11.1mmol/L，或有明显糖尿病症状者随机血糖≥11.1mmol/L。妊娠期糖尿病的诊断标准为符合下列一个以上条件：空腹血糖5.1-6.9mmol/L，或OGTT 1h PG≥10mmol/L，或OGTT2h PG≥8.5-11.0mmol/L。胆囊结石的发病率在怀孕期间女性比男性更高，因为孕酮可以抑制胆囊活性，促进胆固醇的增加及胆石的形成。此外，怀孕可放大致粥样硬化反应，包括胰岛素抵抗和血脂异常，表现为子痫及妊娠期糖尿病。Gilloteaux等用叙利亚仓鼠模型来研究胆汁变化，胆囊结构变化，胆石的形成及在分子水平上对胆固醇代谢的调节，并指出孕酮对胆固醇代谢的影响加上CYP7基因调控，粘液的物理变化和胆囊及胆管道的运动减弱导致胆汁中的胆固醇呈超饱和状态，从而有利于胆石的形成。迄今为止，尚没有明确的证据指出胆石症与妊娠糖尿病的直接关系，近期Martineau等在美国罗德岛一所教学医院对2005年2月至2005年6月57724名妊娠妇女进行了回顾性病例对照研究，筛查妊娠期糖尿病肝内胆汁淤积的发病率，结论支持了妊娠期糖尿病女性更倾向于发展成妊娠肝内胆汁淤积的假设，而这种易感性的增加很可能进一步启动之后的胆汁淤积。因此，通过孕酮对于胆囊运动、胆汁的影响，妊娠期血脂异常的情况以及临床妊娠期糖尿病女性胆汁淤积的发病率的研究我们可以猜测，妊娠糖尿病可能增加了胆石症的患病风险。
2 胆石症合并糖尿病的治疗
胆石症根据其发生部位不同可分为胆囊结石及胆管结石。不同部位、不同大小及不同性质的的胆石症其治疗方式亦不尽相同。2016年欧洲肝病学会（EASL）在检索PubMed和Cochrane等数据库及相关证据基础上制定了《胆石症临床实践指南》，指南中除推荐应用非类固醇类抗炎药物及解痉类、阿片类药物治疗胆绞痛，广谱抗生素治疗急性胆管炎外，手术（胆囊切除术或内镜下逆行胰胆管造影术（ERCP）取石术）更是被强烈推荐用于症状性胆囊结石或合并胆囊结石的胆总管结石患者的治疗。糖尿病大血管并发症和微血管并发症可显著增加手术风险，而且手术应激可以使血糖急剧升高，造成糖尿病急性并发症发生率增加，高血糖可造成感染发生率增加及伤口愈合延迟，因此，糖尿病患者在准备接受手术或有创操作时对于血糖的管理就变得格外重要。2016年中华医学会麻醉学分会发表了《围术期血糖管理专家共识（快捷版）》，文中对于围手术期患者的血糖管理做了详细介绍，推荐围手术期血糖控制在140mg/dl（7.8mmol/L）~180mg/dl（10.0mmol/L），不建议控制过严。正常饮食的患者控制餐前血糖≤140mg/dl（7.8mmol/L），餐后血糖≤180mg/dl（10.0mmol/L），并指出对合并糖尿病的患者[4]，术前还应了解糖尿病类型、病程、目前的治疗方案、低血糖发作情况，特别是有无糖尿病并发症。对于妊娠期患有糖尿病及胆石症的患者，在确诊后，首先应尽早按糖尿病合并妊娠的诊疗常规进行管理，血糖控制目标是空腹、餐前或睡前血糖3.3~5.3 mmol/L，餐后1小时≤7.8 mmol/L，或餐后2小时血糖≤6.7 mmol/L；HbA1c尽可能控制在6.0%以下，在血糖控制良好的基础上，妊娠期胆石病的治疗根据EASL胆石症指南，建议选择适当的时机进行胆囊切除或ERCP取石术。
3 针对胆石症合并糖尿病患者的健康建议
糖尿病与胆石症的发生风险成正相关，高龄，女性，较高的BMI与胆石症独立相关[5]。胆石症合并糖尿病患者应在控制好血糖的基础上，通过健康的生活方式，规律的体育运动以及理想体重的保持等几个方面预防胆石症的发生。饮食因素包括多不饱和脂肪、不饱和脂肪、纤维素、咖啡因及食用素食可能预防胆结石的发展，营养补充剂包括维生素C，大豆卵磷脂和铁可能有助于防止胆结石。对于那些想喝咖啡的胆石症合并糖尿病的患者则推荐适度饮用不加糖和奶油的清咖啡。不推荐一般人群应用药物预防胆石症。值得注意的是，目前有报道指出降糖药物中GLP-1受体激动剂（如利拉鲁泰）等可能增加胆石症发生风险，并指出对于老年糖尿病应用利拉鲁泰治疗的患者，应密切监测胆石症的形成情况，对于利拉鲁泰相关胆石症患者的质量，应首选熊去氧胆酸而非手术治疗。
综上所述，胆石症的发生风险随着糖尿病患者年龄的增长，病程的增加以及妊娠等情况的出现而增加，对于胆石症合并糖尿病患者的治疗，则应在控制好血糖的基础上针对不同类型胆石症患者制定个体化治疗方案，包括保守（药物）、手术或ERCP等手段治疗。胆石症合并糖尿病患者更应注重日常生活和行为习惯，保持正常稳定的体质量，已达到控制和预防胆石症及糖尿病的病情发展。
参考文献：
[1]Snouffer E. For all types of diabetes，one common goal：healthy eating. Diabetes Voice Online 2015；11：2.
[2]Portincasa P，Di Ciaula A，de Bari O，et al. Management of gallstones and its related complications. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2015：1-20.
[3]Sodhi JS，Zargar SA，Khateeb S，et al. Prevalence of gallstone disease in patients with type 2 diabetes and the risk factors in North Indian population：a case control study. Indian J Gastroenterol 2014；33：507-11.
[4]Chen JY，Hsu CT，Liu JH，et al. Clinical predictors of incident gallstone disease in a Chinese population in Taipei，Taiwan. BMC Gastroenterol 2014；14：83.
[5]Fock KM，Khoo J. Diet and exercise in management of obesity and overweight. J Gastroenterol Hepatol 2013；28 Suppl 4：59-63.
论文作者:李旭1,袁济钢2
论文发表刊物:《中国蒙医药》2017年第10期
论文发表时间:2017/9/11
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