（北京市门头沟区医院心血管内科 102300）
摘要：目的 探讨幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染、高敏C反应蛋白（High sensitive C reactive protein，Hs-CRP）水平与冠状动脉痉挛（Coronary artery spasm，CAS）的相关性。方法 回顾性分析2012年1月至2017年12月与我院住院的CAS患者48例，选取同期住院冠脉血流正常的非CAS人群50例作为对照组。所有入组者均行13C呼气试验及Hs-CRP水平测定，同时收集临床资料。评价Hp感染、Hs-CRP水平与CAS的相关性。结果 ①CAS组Hp感染、Hs-CRP阳性率明显高于对照组（P<O.05）。②CAS组Hs-CRP水平明显高于对照组（P<O.05）。③综合Hp感染、Hs-CRP水平以及其他危险因素后，发现Hp≥4‰、Hs-CRP>5mg/L、血尿酸>416umol/L及年龄≥65岁是CAS的独立危险因素（P<0.05）。结论 HP感染、Hs-CRP水平升高和CAS具有一定的相关性，可能参与CAS的发病机制。
关键词：幽门螺杆菌感染；高敏C反应蛋白；冠状动脉痉挛
Research on the correlation between helicobacter pylori infection、high sensitive C reactive protein and coronary artery spasm
PAN Li-ming，FENG Jing，LI Shi-jing
（Department of Cardiology，Beijing Mentougou District Hospital，Beijing 102300）
【Abstract】Objectives：To explore the correlation between helicobacter pylori（Hp）infection、High sensitive C reactive protein（Hs-CRP）and coronary artery spasm（CAS）. Methods：Retrospective analysis of 48 cases of CAS patients from January 2012 to December 2017，50 cases of non CAS patients with normal coronary blood flow during the same period were selected as control group. 13C-Breathtest、Hs-CRP were analyzed in all patients，to evaluate the correlation between Hp infection，Hs-CRP level and CSF. Results：①The positive rates of C-Breathtest and Hs-CRP in CAS group were significantly higher than that of control group（P<O.05）. ②Hs-CRP level in CAS group were significantly higher than that of control group（P<O.05）. ③Mading a synthesis of Hp infection，Hs-CRP and other risk factors，it was revealed that Hp≥4‰，Hs-CRP>5mg/L，serum uric acid>416umol/L，age≥65 years are independent predictors for CAS（P <O.05）.Conclusion：There are certain correlation between CAS and Hp infection、elevated levels of Hs-CRP. Hp infection、Hs-CRP may be involved in pathogenesis of CAS.
【Abstract】Helicobacter pylori；High sensitivity-C reaction protein；Coronary artery spasm
冠状动脉痉挛（CAS）是指冠状动脉受到各种刺激后出现的一过性收缩，导致冠状动脉部分或者完全闭塞，引起心肌缺血、缺氧损伤，从而出现心绞痛、心肌梗死甚至猝死的临床综合征［1］。CAS确切的病理机制尚不清楚，国内外部分研究显示内皮功能障碍、血管平滑肌细胞收缩增强、遗传背景、神经活性改变、氧化应激、炎症等可能参与了CAS的发病机制［2］。Hs-CRP是公认的敏感的炎症标记物，研究发现随着炎症、组织损伤程度的加重，Hs-CRP的水平升高越明显［3］。Hs-CRP水平升高可以导致血管内皮功能严重受损，参与CAS的发病机制［4］。Hp感染是消化性溃疡、胃炎、胃癌等疾病重要致病因素已经成为人们的共识。近年研究还发现Hp感染不仅与消化系统疾病有关，还与胃肠外疾病的发病密切相关。本研究通过对CAS组和对照组Hp感染阳性率进行统计学分析，结合Hs-CRP水平，探讨Hp感染和CAS的相关性。
1 材料与方法
1.1一般资料
回顾性分析2012年1月至2017年12月住院的CAS病人48例，其中男性30例（62.5%），女性18例（37.5%），年龄38-84（61.7±10.68）岁，选取同期住院冠脉血流正常的非CAS人群50例作为对照组，其中男性39例（78.0%），女性11例（22.0%），年龄30-77（53.8±10.74）岁。所有入组者均行13C呼气试验及Hs-CRP水平测定，同时收集病史、血常规、血生化、尿微量白蛋白（MAU）、糖化血红蛋白以及颈动脉硬化等指标。入选标准根据Yasue等［5］诊断CAS的3个必要条件：①胸痛在静息状态下出现，尤其是在夜间、清晨；②心电图示ST段抬高或T波倒置，硝酸酯类药物可缓解，有或无心肌损伤标志物的增高；③冠状动脉造影正常或管腔狭窄<50％。排除标准：冠状动脉旁路移植术后、心肌病、心脏瓣膜病、左心室射血分数<50％、肝肾功能不全、感染性及各种风湿免疫系统疾病。近1周曾经患上消化道出血，既往有胃切除手术史者，2个月内使用过质子泵抑制剂、铋剂、硫糖铝或者抗生素治疗的人群。
1.2 方法
1.2.1实验室检查 所有患者均空腹采血，测定血常规、电解质、肾功能、血清尿酸（UA）、血脂、糖化血红蛋白、血糖等指标。
1.2.2 13C呼气试验测定 采用深圳中核海得威公司呼气试验测试仪测定呼气中的13C/12C同位素比值变化，以判断患者是否存在Hp感染。所有研究对象测试前空腹至少2个小时以上。测定结果判读：≥4‰为阳性。
1.2.3 Hs-CRP测定 所有研究对象均空腹采集肘静脉血2ml，30分钟内应用医用低速离心机经3000rmp离心处理10min后保存待验；Hs-CRP试剂盒采自德国 DiaSys Diagnostic Systems GmbH公司，采用颗粒增强免疫透射比浊法测定；应用OLYMPUS AU640全自动生化分析仪进行测定。Hs-CRP参考值≤5mg/L。
1.2.4统计学方法 采用IBM SPSS20.0统计软件进行数据处理，分类变量用计数和百分比表示；计量资料采用（均数±标准差）表示；满足正态分布和方差齐性组间比较采用独立样本t检验；不满足正态分布或方差齐性采用非参数秩和检验；组间计数资料进行Ｘ2检验；多因素分析采用Logistic回归分析，P<0.05有统计学差异。
2 结果
2.1基线资料
CAS组吸烟、脂代谢异常比例高于对照组（P<0.05）；CAS组年龄、白细胞、UA及Hs-CRP水平高于对照组（P<0.05）。（见表1）
表1 98例患者的临床资料[n（%）]；[]
2.2 两组比较
CAS组Hp感染阳性率明显高于对照组（66.7% vs 36.0%，P=0.003，<0.05）。CAS组Hs-CRP阳性率明显高于对照组（68.8% vs 36.0%，P=0.001，<0.05）。（见图1）
图1 两组Hp感染、OFA阳性率情况比较（例）
3讨论
CAS是指冠状动脉一过性收缩反应，导致冠状动脉部分或完全闭塞，导致心绞痛的出现，甚至发生心肌梗死，严重者可导致猝死。早在1845年Latham就提出了CAS可导致心绞痛，1959年RINZMETAL等［6］首次报道了变异型心绞痛，直到1973 年，OLIVA 等［7］通过CAG最终证实此假说。随着心血管介入治疗的迅猛发展，临床上发现越来越多的患者临床上有典型心绞痛症状、甚至出现急性心肌梗死，心电图有ST动态改变，但CAG正常或管径狭窄≤50％情况越发多见，CAS越来越受到人们的关注。其确切机制尚不明确，目前研究认为其发病机制可能包括内皮功能障碍、血管平滑肌细胞收缩增强、神经活性改变、遗传背景、氧化应激、炎症等几个方面［8］。HP感染与冠状动脉粥样硬化性心脏病的相关性国内外均有报道［9、10］，HP与CAS的关系鲜有报道。本研究采用的特异性及敏感性较高的13C呼气试验进行Hp感染的定性测定，结合Hs-CRP水平，探讨Hp感染与CAS的相关性。
Ji Young Park等［11］研究显示Hs-CRP是CAS独立的危险因素。HS-CRP参与CAS的机制可能有以下三个方面：一是通过炎症反应诱发CAS：Hs-CRP能够增加细胞黏附分子的表达［12］，促进单核细胞趋化黏附于内皮细胞，降低内皮型一氧化氮合成水平，升高内皮素-l（ET-1）水平［13］，增加局部的炎症反应和内皮细胞的凋亡［14］。二是通过引起内皮功能障碍诱导CAS：Hs-CRP已被证明抑制内皮细胞前列环素合成，降低一氧化氮（NO）的生物利用度，损伤内皮功能［15］，而内皮功能异常又是发生CAS的重要机制之一。三是通过促进动脉粥样硬化诱导CAS：Hs-CRP在动脉粥样硬化进展中起重要作用，增加内皮细胞对低密度脂蛋白（LDL）的胞吞作用，延长LDL在血管壁的滞留、促进泡沫细胞的形成、促进内皮祖细胞等途径，启动和促进动脉粥样硬化进程，而动脉粥样硬化又能影响冠脉的血管紧张性和反应性，所以Hs-CRP能通过促动脉粥样硬化作用诱导CAS的发生发展［16］。我们的研究中CAS组Hs-CRP阳性率及水平均高于对照组，与既往文献报告一致。
本研究显示，CAS组患者Hp感染阳性率明显高于对照组，提示Hp感染很可能参与了CAS的发病过程。其确切机制尚不清楚，考虑可能通过以下途径：①Hp感染人体后引起广泛的血管内皮损伤，导致ET-1释放增加［17］，升高的ET-1不仅本身有强烈的缩血管效应，而且可增强5-羟色胺、去甲肾上腺素的缩血管作用。ET-1的平衡失调及其他内皮源性血管活性因子失衡可能是促发CAS发生的重要原因之一［18］；②Hp感染人体后产生细胞毒素相关蛋白（CagA），CagA通过刺激胃黏膜上皮细胞产生的白细胞介素等炎性指标升高，引起中性粒细胞浸润，诱发一系列炎症反应［19、20］；③Hp感染人体后产生一些抗炎物质，包括热休克蛋白、尿素酶和脂多糖，这些物质被巨噬细胞和活化的T细胞摄取，导致白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-8以及肿瘤坏死因子α等炎性细胞因子增加，这些炎症因子可能影响血管收缩运动、导致内皮功能障碍和微血管病变［21］，导致CAS的发生；④研究资料显示：Hp感染能够通过诱导增加细胞粘附分子细胞间粘附因子-1进而影响血管细胞粘附因子-1的表达，在动脉粥样硬化的发生发展中发挥协同作用［22］。CAS与炎症反应、内皮功能障碍、动脉硬化的相关性已得到证实［1］，而HP感染又能诱发炎症反应、影响内皮功能，导致动脉硬化，因而能够推断认为二者之间存在必然联系。本研究结果发现CAS组Hp感染阳性率高于对照组，提示HP感染与CAS具有一定的相关性，可能参与CAS的发病机制。
本研究中还发现血清高尿酸血症（UA）、年龄为CAS的独立危险因素。血清尿酸水平升高后，可通过产生活性氧（ROS）引起内皮功能障碍，血清UA是CAS的独立危险因素［23］。Karmazyn M等［24］对3155例冠状动脉病变不明显的患者进行了评估研究表明：老年是冠状动脉痉挛的独立预测因子。
综上所述，CAS组Hp感染、Hs-CRP阳性率明显高于对照组，CAS组Hs-CRP水平明显高于对照组。提示HP感染、Hs-CRP水平升高和CSX现象具有一定的相关性，可能参与CAS的发病机制。当然，本研究仍然存在不足之处，样本量有待进一步扩大，应后期长期随访，缺乏分子学研究资料。
参考文献
[1]Massimo Slavich，Riyaz Suleman Patel. Coronary artery spasm：Current knowledge and residual uncertainties[J]. Int J Cardiol Heart Vasc，2016，23（10）：47-53.
[2]Lanz GA，Careri G，Crea F.Mechanisms of coronary artery spasm[J]. Circulation，2011，124（16）：1774-1782.
[3]Aziz N，Fahey JL，Detels R，et al. Analytical performance of a highly sensitive C-reactive protein-based immunoassay and the effects of laboratory variables on levels of protein in blood[J].Clin Diagn Lab Immunol，2003；10：652-657.
[4]Park JY，Rha SW，Li YJ，et al.The?impact?of?high sensitivity?C-reactive?protein?level?on?coronary?artery?spasm?as?assessed?by?intracoronary?acetylcholine?provocation?test.
[5]Yasue H，Nakagawa H，itoh T，et a1．Coronary artery spasm-clinical features，diagnosis，pathogenesis，and treatment[J]．J Cardiol，2008，51（1）：2-17．
[6]PRINZMETAL M，KENNAMER R，MERLISS R，et al. Angina pectoris. I. A variant form of angina pectoris；preliminary report[J]. Am J Med，1959，27：375-388.
[7]OLIVA P B，POTTS D E，PLUSS R G. Coronary arterial spasm in Prinzmetal angina. Documentation by coronary arteriography[J]. N Engl J Med，1973，288（15）：745-751.
[8]公威，聂绍平. 冠状动脉痉挛的研究进展[J]. 中国心血管病研，2015，13（7）：577-580.
[9]Rogha M，Nikvarz M，Pourmoghaddas Z，et al. Is helicobacter pylori infection a risk factor for coronary heart disease[J]. ARYA Atheroscler，2012，8（1）：5-8.
[10]李世敬，华琦，王德昭. 幽门螺杆菌和眼底动脉硬化与冠心病相关性分析[J].河北医药，2015，37（4）：491-494.
[11]Ji Young Park，Seung-Woon Rha，Yong-Jian Li，et al. The Impact of High Sensitivity C-Reactive Protein Level on Coronary Artery Spasm as Assessed by Intracoronary Acetylcholine Provocation Test[J]. Yonsei Med J，2013，54（6）：1299-1304.
[12]Nan B，Yang H，Yan S，et a1．C-reactive protein decreases expression of thrombomodulin and endothelial protein C receptor in human endothelial cells[J]．Surgery，2005，138（2）：212-222．
[13]Verma S，Li SH，Badiwala MV，et a1．Endothelin antagonism and interleukin-6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein[J]．Circulation，2002，105（16）：1890-1896．
[14]Yoshimoto R，Fujita Y，Kakino A，et al. The discovery of LOX-1，its ligands and clinical significance[J]. Cardiovasc Drugs Ther，2011，25（5）：379–391.
[15]Hein TW，Qamirani E，Ren Y，et al. Selective activation of lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 mediates C-reactive protein-evoked endothelial vasodilator dysfunction in coronary arterioles[J]. Circ Res，2014，114（1）：92-100.
[16]曹星梅，宋现涛，黄榕种. C反应蛋白致冠状动脉痉挛研究进展[J].中华医学杂志，2015，95（43）：3551-3553.
[17]Slomiany BL，Slomiany A. Endothelin-1-dependent leptin induction in gastric mucosal inflammatory responses to Helicobacterpylori lipopolysaccharide. Biochem Biophys Res Commun 2005 Nov；336（4）：1106-11.
[18]Cain AE，Tanner DM，Khalil RA．Endothelin-1—induced enhancement of coronary smooth muscle contraction via MAPK-de-pendent and MAPK-independent（Ca2+）（i）sensitization pathways[J]．Hypertension，2002，39：543-549．
[19]Yousef Rasmi，Hadi Rouhrazi，Ebrahim Khayati-Shal，et al. Association of endothelial dysfunction and cytotoxin-associated gene A-positive Helicobacter pylori in patients with cardiac syndrome X[J].Biomed J，2016，39（5）：339-345.
[20]Majidinia M，Rasmi Y，Khadem Ansari MH，et al . Metoprolol improves endothelial function in patients with cardiac syndrome X[J]. Iran J Pharm Res，2016，15（3），561-566.
[21]Rasmi Y，Seyyed-Mohammadzad MH. Frequency of Helicobacter pylori and cytotoxine associated gene A antibodies in patients with cardiac syndrome X[J]. J Cardiovasc Dis Res，2012，3（1），19-21.
[22]Sun J，Rangan P，Bhat SS，et a1．A Meta-Analysis of the Association between?Helicobacter pylori?Infection and Risk of?Coronary Heart Disease?from Published Prospective Studies[J]．Helicobacter，2016，21（1）：11-23．
[23]Nishino M，Mori N，Yoshimura T，et a1．Higher serum uric acid and lipoprotein（a）are correlated with coronary spasm[J]. Heart Vessels，2014，29：186-190.
[24]Choi WG，Kim SH，Rha SW，et a1．Impact of old?age?on clinical?and?angiographic characteristics of?coronary?artery spasm?as assessed by acetylcholine provocation test[J]. J Geriatr Cardiol，2016 13（10）：824-829.
【作者简介】潘黎明，女，1985年生，硕士学位，主治医师。
【通讯作者】李世敬，男，1980年生，硕士学位，副主任医师
【基金项目】北京市优秀青年基金项目（2011D008017000002）；
论文作者:潘黎明,冯静,井立省,王军,邹爱春,李世敬１通讯作
论文发表刊物:《航空军医》2018年22期
论文发表时间:2019/1/22
标签：内皮论文; 冠状动脉论文; 水平论文; 高于论文; 相关性论文; 细胞论文; 对照组论文; 《航空军医》2018年22期论文;