（1英德市人民医院药学部 广东 英德 513000）
（2广州医科大学附属第一医院药学部 广东 广州 510120）
【摘要】目的：探讨临床药师如何在临床病例的治疗中发挥作用。方法：通过一例地高辛中毒患者的病例，药师对地高辛中毒的原因进行分析，及时与医生沟通，经过治疗，病情好转。结果：该患者地高辛血药浓度升高与肾功能不全相关的可能性最大。结论：临床药师应以患者为中心，积极关注患者病情和用药情况，协助医生为患者提供优质的服务。
【关键词】地高辛；血药浓度；中毒
【中图分类号】R595.4 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）28-0230-03
地高辛是强心苷类药物，是目前唯一长期应用不增加心衰患者死亡率的正性肌力药物，临床常用于治疗心力衰竭和心房颤动。但是，地高辛治疗指数低，安全范围窄，个体差异大，有效量接近中毒量的60%[1]。另外，临床上使用地高辛的患者，大多合并多种疾病，服用多种药物，而疾病和药物等因素容易影响地高辛血药浓度。因此，使用地高辛需要进行药物浓度监测。本文就1例地高辛中毒患者的病例进行原因分析，为临床提供参考。
1.病例摘要
患者，男，78岁，因“气促、头晕、双下肢水肿1年，再发伴加重1周”于2017年1月12日入院。患者1年前无明显诱因出现活动后气促，爬1层楼梯即感气促，休息数分钟后可缓解，伴有头晕、双下肢水肿，有脚踩棉花感，间中有咳嗽咳痰。多次到外院就诊，仍反复发作。1周前患者无明显诱因再次出现活动后气促，步行数米即感气促，休息数分钟后缓解，体位改为立位时感头晕，双下肢水肿，偶有咳嗽、咳痰，无胸闷、胸痛等不适，到外院就诊，双下肢水肿较前消退，但气促、头晕无明显改善，今为求进一步治疗收入心内科。
查体：T：36.1℃，P：38次/分，R：35次/分，BP:140/65mmHg。心律绝对不齐，心率42次/分，心界扩大，第一心音强弱不等，余无特殊。
既往病史：胆结石、肾结石、前列腺增生10余年，糖尿病9年，高血压4年，高血压性心脏病3年，巨幼细胞性贫血2年。2014年4月曾行阵发性房颤射频消融术。用药史：规律服用地高辛片0.125mg qd,呋塞米片20mg bid；螺内酯片20mg bid；氯化钾缓释片0.5g bid,华法林钠片1.25mg qn等药物治疗。否认食物药物过敏史。患者吸烟史30年，2～3支/日，已戒烟。家族史无特殊。
入院诊断：（1）高血压性心脏病左房、左室增大心律失常：阵发性房颤射频消融术、心房颤动、多源性室性早搏、心功能Ⅱ级；（2）头晕查因：心律失常？（3）冠状动脉粥样硬化；（4）高血压（2级 极高危）；（5）胆囊多发性结石；（6）左肾囊肿（7）慢性支气管炎。
患者入院后予坎地沙坦酯片8mg qd、苯磺酸氨氯地平片2.5mg qd、伏格列波糖片0.2mg tid、呋塞米片20mg bid、螺内酯片20mg bid、氯化钾缓释片1g tid、华法林钠片1.67mg qd、低分子肝素注射液4000AxaIU qd等药物治疗。患者规律使用地高辛，入院时食欲下降，查Pro-BNP:
6778.00pg/mL，葡萄糖15.30mmol/L，肌酐192μmol/L，钾4.27mmol/L，钙：2.38mmol/L，地高辛血药浓度：3.05ng/ml。考虑地高辛中毒，药师建议停用地高辛，并予利尿、心电监护处理，医生采纳。入院第3天，地高辛血药浓度：2.37ng/ml，肌酐：174μmol/L，钾：3.60mmol/L，钙：2.17mmol/L。入院第4天，肌酐：152.00μmol/L，钾：3.88mmol/L，钙：2.23mmol/L。心脏彩超示：EF：73%。（1）左房、右房增大。（2）主动脉瓣、二尖瓣返流（轻度）。（3）三尖瓣返流（中度），肺动脉高压（轻度）。入院第5天，地高辛血药浓度：1.88ng/ml。肾功能不全，加用尿毒清颗粒护肾。入院第6天，地高辛血药浓度：0.86ng/ml，肌酐119μmol/L，钾3.44mmol/L，钙：2.12mmol/L。予10%氯化钾溶液15ml q2h口服补钾。入院第8天，动态心电图提示：（1）持续性缓慢型心房颤动；（2）频发多源室早，个别成对出现或连发形成短阵室速。入院第12天，患者行双腔ICD植入术。入院第16天，肌酐：90μmol/L，患者病情明显好转，予带药出院。患者地高辛血药浓度情况如图1。
图1 患者地高辛血药浓度情况
2.分析和讨论
地高辛治疗指数低，容易发生中毒，地高辛的有效血药浓度范围为0.5～2.0ng/ml[2]。
一项纳入355例患者的研究显示[3],35例次（9.86%）出现地高辛中毒，且地高辛大剂量组（＞0.125mg/d）及地高辛血清浓度＞2.0ng/mL更容易发生地高辛中毒（P＜0.001）。因此，当地高辛的血药浓度＞2.0ng/ml应警惕其毒性反应，如关注患者是否有食欲下降、恶心呕吐、腹泻腹痛等胃肠道反应和各种心律失常等症状，作为调整剂量的参考依据。
2.1 地高辛血药浓度升高的原因
2.1.1年龄因素 一项纳入209例患者的研究显示[4],服用地高辛人群中大多数为65岁以上的患者，且随着年龄的增加，地高辛血药浓度呈上升趋势，差异有统计学意义（P＜0.01）。老年人由于其生理功能的特殊性，更易发生地高辛中毒，本例患者入院时地高辛浓度3.05ng/ml，患者78岁，年龄大，基础疾病多，各器官功能衰退，代谢能力下降，易引起地高辛浓度升高。有人认为，老年患者肌肉组织相对减少，使地高辛结合减少而导致血药浓度升高。老年患者细胞Na+-K+-ATP酶活性降低，对地高辛的敏感性升高，可致地高辛中毒[5]。因此，高龄患者使用地高辛应谨慎,应提高用药依从性，应监测血药浓度。
2.1.2基因因素 由于地高辛血药浓度个体差异大，在正常浓度范围内，有的患者治疗有效，有的患者却无效，甚至有的患者即使地高辛浓度在治疗范围，也可发生地高辛中毒[6]。地高辛的个体差异可能与基因有关。有文献报道[7],在多药耐药基因（MDR1基因）多态性中，与地高辛有相关的基因型有C3435T及G2677T。研究表明，3435TT携带者的地高辛浓度比3435CT及3435CC携带者的浓度高。C3435T及G2677T中均为TT的携带者地高辛浓度高。CYP3A4*18B和CYP3A5*3是CYP3A基因最主要的多态性基因，在中国人群中突变频率都很高，但对地高辛血药浓度影响无明显差异。而有机阴离子转运多肽（OATP）1B3基因多态性对地高辛是否有影响有待进一步证明。由于该患者并未行MDR1基因检测，因此，不能确定该患者地高辛浓度升高是否与携带的基因所致。
2.1.3疾病因素 心功能不全时，心脏泵血不足，自主神经系统和肾素-血管紧张素系统被激活，血中去甲肾上腺素水平升高，使肾血流量和外周血流量减少，地高辛表观分布容积变小，血中浓度不断蓄积升高[8]。该患者于2016年11月12日外院心脏彩超：EF52%。此次入院后2017年1月15日心彩超：EF73%，（1）左房、右房增大；（2）主动脉瓣、二尖瓣返流（轻度）；（3）三尖瓣返流（中度），肺动脉高压（轻度）。药师认为，患者心功能不全致地高辛中毒可能性小。
患者入院时肌酐升高，肌酐清除率为24.17ml/min。地高辛口服吸收后广泛分布到各组织，其消除半衰期平均为36小时，在体内转化代谢很少，约80%以原形由肾排除，尿中排出量为用量的50%～70%。有文献报道，肾功能受损时，地高辛半衰期可延长至45～72h，其排泄量与肾小球滤过率成正比[9]。肾功能不全时，地高辛在体内消除延缓，半衰期延长，易诱发中毒。而说明书也指出，肾功能不全、老年及虚弱者在常用剂量及血药浓度时就可有中毒反应。老年人肝肾功能不全，表观分布容积减小，对本品耐受性低，必须减少剂量。
患者患有糖尿病，入院时葡萄糖15.30mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c)9.8%。地高辛是弱酸性药物，游离脂肪酸可使弱酸性药物与清蛋白结合率明显降低，糖尿病患者体内游离脂肪酸的浓度较高，可把与清蛋白结合的地高辛置换出来成为游离地高辛，从而增加地高辛的浓度[10]。
电解质紊乱是致地高辛浓度升高的原因之一。低钾血症，心肌对洋地黄的敏感性增加，容易发生洋地黄中毒[11]。任何可以引起低钾血症的因素也会间接升高地高辛的血药浓度。洋地黄的正性肌力作用是通过钙离子实现的，高钙血症也有诱发地高辛中毒的风险。患者在住院期间血钾、血钙正常，可排除电解质紊乱引起地高辛中毒。
综上所述，药师认为，该患者地高辛血药浓度升高与肾功能不全相关的可能性最大。
2.1.4药物相互作用因素 患者入院前服用地高辛片0.125mg qd，螺内酯20mg bid，呋塞米片20mg bid，氯化钾缓释片0.5g bid，华法林片1.25mg qn等药物治疗。
国外有报道，螺内酯可降低地高辛的清除率[12]，原因可能是螺内酯可抑制肾小管对地高辛的分泌，减少地高辛的清除，可使地高辛血药浓度增加2～3倍[13]。呋塞米可能会引起低钾，间接使地高辛的血药浓度增加，但是，患者服用氯化钾缓释片补钾，入院查血钾：3.52mmol/L，在正常范围，入院后也给予补钾治疗。因此，基本排除呋塞米对地高辛血药浓度的影响。用药须知并没有指出华法林可导致地高辛血药浓度升高，目前也没有相关文献在这方面的明确报道。综上，该患者地高辛血药浓度升高与螺内酯相关的可能性较大。
2.2 地高辛血药浓度升高的处理
因为透析不能迅速把地高辛从体内清除，因此，地高辛中毒后，建议首要措施是停药，其次是对症治疗、去除引起地高辛中毒的因素以及治疗原发病。比如积极利尿，加速药物排泄；补钾治疗可与地高辛竞争心肌细胞膜的NA+-K+-ATP酶，减少地高辛与酶结合；苯妥英钠可治疗二联律、室性心动过速；利多卡因可治疗地高辛中毒引起的室早、室速及心室纤颤；阿托品可缓解地高辛中毒引起的心动过缓和房室传导阻滞。另外，严重的洋地黄中毒可给予地高辛免疫Fab片段，每40mg地高辛免疫Fab片段，大约结合0.6mg地高辛。国外有报道，地高辛特异性抗体片段在治疗严重毒性中是安全和有效的，推荐用于高度怀疑或已知地高辛中毒，尤其是伴有危及生命的心律失常、心脏骤停的地高辛中毒。
患者地高辛中毒后，立即停用地高辛，给予心电监护，同时积极采取降压、降糖、利尿、补钾、抗凝等措施，以改善肾功能不全、维持电解质平衡、治疗原发病。经过治疗，患者入院第5天，复查地高辛血药浓度1.88ng/ml，恢复正常。鉴于患者肾功能不全，建议患者的地高辛口服剂量可改为0.125mg qod，并定期监测血药浓度及电解质浓度，再根据血药浓度调整地高辛用法用量。
3.结语
本例患者出现地高辛中毒，药师根据患者的个体化因素进行原因分析，认为地高辛中毒很可能是患者肾功能不全所致。通过这个病例，个人体会：应密切关注患者病情，积极进行用药监护，以及时发现不良反应；并积极查阅文献，运用循证医学手段进行原因分析，协助医生调整用药，发挥药师的作用。同时，教育患者如服用地高辛应遵循医嘱，如发现厌食、恶心、呕吐、心跳减慢等不适，及时就诊，有助于安全、有效、合理用药。
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论文作者:王杰聪1,黄珊珊2（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2017年10月第28期
论文发表时间:2017/10/25
标签：浓度论文; 患者论文; 因素论文; 气促论文; 药物论文; 基因论文; 肾功能论文; 《医药前沿》2017年10月第28期论文;