广东同江医院 眼科 广东佛山 528000
摘要：目的 系统评价XＲCC1 Arg399Gln和OGG1 Ser326Cys多态性与年龄相关性白内障发病风险的相关性。方法 计算机检索PubMed、EMBASE、Cochrane图书馆、中国知网、万方、维普数据库，搜集有关XＲCC1 Arg399Gln和OGG1 Ser326Cys多态性与年龄相关性白内障发病风险相关性的文章，由2位评价者独立进行文献检索、纳入排除、资料提取和质量评价，选择比值比（odds ratio，OR）作为预后效应量，采用 RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果 最终纳入10篇文献，均为病例对照研究，其中病例人群2716例，对照人群2721例。Meta分析结果显示XRCC1 Arg399Gln多态性与年龄相关性白内障发病风险无关联，OGG1 Ser326Cys多态性与年龄相关性白内障存在显著相关（等位基因遗传模型：OR=1.40，95%CI 1.09-1.79，P=0.008；显性遗传模型：OR=1.58，95%CI 1.07-2.35，P=0.02；隐性遗传模型：OR=1.50，95%CI 1.17-1.91，P=0.001；加行遗传模型：OR=1.92，95%CI 1.18-3.14，P=0.009）；同时，OGG1 Ser326Cys多态性与年龄相关性白内障在中国人群中也存在显著关联（等位基因遗传模型：OR=1.35，95%CI 1.03-1.76，P=0.03；显性遗传模型：OR=1.49，95%CI 1.00-2.21，P=0.05；隐性遗传模型：OR=1.47，95%CI 1.12-1.95，P=0.006；加行遗传模型：OR=1.79，95%CI 1.08-2.97，P=0.02）。结论 OGG1 Ser326Cys多态性与年龄相关性白内障发病风险存在显著相关性。
关键词：白内障；单核苷酸；多态性；Meta分析
Polymorphisms of DNA Repair Genes XRCC1（Arg399Gln）and OGG1（Ser326Cys），and The Risk of Age-Related Cataract：A Meta-Analysis
GUO Gang，HONG Jian-wei，DENG Qing-chang
（Guangdong Tongjiang Hospital，Shunde，Guangdong，528000，China）
Abstract：Objective To evaluate the correlation between XRCC1（Arg399Gln）and OGG1（Ser326Cys）polymorphisms and age-related cataract. Methods The PubMed，EMBASE，Cochrane library，CNKI，WANFANG，and VIP database were searched for studies investigating the correlation between XRCC1（Arg399Gln）and OGG1（Ser326Cys）polymorphisms and age-related cataract. Meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software to analyze the odds ratio（OR）. The Newcastle-Ottawa Scale was applied to assess methodological quality of included articles from 3 aspects，namely，selection of participants，comparability and outcome assessment. Results A total of 10 studies including 2716 cases and 2721 controls were included. A significant correlation was found between OGG1 Ser326Cys polymorphisms and age-related cataract（for Allele contrast genetic model：OR=1.40，95%CI 1.09-1.79，P=0.008；Dominant genetic model：OR=1.58，95%CI 1.07-2.35，P=0.02；Recessive genetic model：OR=1.50，95%CI 1.17-1.91，P=0.001；Additive genetic model：OR=1.92，95%CI 1.18-3.14，P=0.009）. In Chinese population，a significant correlation was also found between OGG1 Ser326Cys polymorphisms and age-related cataract（for Allele contrast genetic model：OR=1.35，95%CI 1.03-1.76，P=0.03；Dominant genetic model：OR=1.49，95%CI 1.00-2.21，P=0.05；Recessive genetic model：OR=1.47，95%CI 1.12-1.95，P=0.006；Additive genetic model：OR=1.79，95%CI 1.08-2.97，P=0.02）. Conclusion There is a significant correlation between OGG1 Ser326Cys polymorphisms and age-related cataract.
Key words：Cataract；single nucleotide；polymorphisms；Meta-analysis
前言
年龄相关性白内障是我国首要致盲疾病，也是引起老年人视力严重损害的主要原因之一，已成为一个重要的公共卫生问题[1]。年龄相关性白内障的发病受多种因素影响，包括个体特征、遗传、环境因素等，近年来遗传因素对年龄相关性白内障发病的影响已成为国内外研究的热点[2，3]。紫外线照射可以导致晶状体上皮细胞DNA损伤，是引起白内障的主要因素之一，目前许多研究都集中在DNA损伤与晶状体上皮细胞修复和晶状体混浊之间的关联[4]。X线修复交叉互补组1基因（X-ray repair cross complementing 1，XＲCC1）和8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶（8-oxoguanine glycosylase-1，OGG1）是DNA碱基切除修复通路的重要成员[5，6]，XＲCC1 Arg399Gln和OGG1 Ser326Cys位点基因多态性与白内障的相关性研究国内外已有报道，但这些研究结果尚不一致。因此，本研究拟通过对上述两个位点多态性的文章进行Meta分析，探索其是否为年龄相关性白内障的风险因素。
1.资料与方法
1.1检索策略
计 算 机 检 索 PubMed、EMBASE、中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方（WanFang）数据库，查找有关XRCC1或OGG1基因多态性与年龄相关白内障之间关联性的文章，检索时限均为从建库至 2018年1 月31日。采用自由词与主题词相结合的方式进行检索。中文检索词包括XRCC1、OGG1、白内障，英文检索词包括XRCC1、OGG1、cataract。
1.2纳入与排除标准
1.2.1研究类型
队列研究或病例对照研究
1.2.2研究对象
年龄相关性白内障患者
1.2.3暴露因素
XRCC1 Arg399Gln或OGG1 Ser326Cys多态性
1.2.4结局指标
年龄相关性白内障的发病风险
1.2.5排除标准
排除符合下列标准的文献：① 综述、会议摘要、评论等非论著文章；②重复研究人群发表的文献，取最新或数据最全的报道③数据缺失，联系作者无果的文献。
1.3资料提取及偏倚风险分析
由两位研究者（郭刚、洪剑威）使用标准化的数据提取表独立提取数据，数据提取过程中的意见分歧通过与第三者（邓庆昌）共同讨论解决。数据提取内容包括：1）研究一般特征，包括作者、发表时间、研究人群、样本量等；2）研究纳入人群的一般特征和疾病相关特征，包括性别、年龄、疾病构成、基因突变频率等；3）研究的方法学特征以及偏倚风险评价等关键要素。纳入队列研究的偏倚风险采用NOS（Newcastle-Ottawa scale）量表进行评价，总分6分以上认为研究质量较高。
1.4统计分析
所有合并分析采用 RevMan 5.3 软件进行。选择比值比（odds ratio，OR）及其95%置信区间（Confidence Interval，CI）作为评价风险的效应量，计算等位基因、显性、隐性、加性遗传4个模型的合并OR值及其95%CI。采用χ2检验及I2检验评估纳入文献间的异质性，若I2＜5 0 %采用固定效应模型分析，否则采用随机效应模型分析。采用Egger检验评估发表偏倚，通过排除对照组基因型分布与Hardy-Weinberg（HWE）不符的文献，或者逐步排除单个文献，进行敏感性分析.所有合并结果以P值＜0.05为具有显著性统计学差异。
2.结果
2.1文献检索结果
去除重复文献后，检索出相关文献58篇。通过阅读题目和摘要，去除明显与课题不相关的文献后，有23篇文献涉及XRCC1或OGG1基因多态与白内障的相关性。进一步阅读全文，排除不符合纳入标准的文献：内容不相关3篇，未报道风险分析相关数据5篇，重复报道数据1篇，非XRCC1 Arg399Gln位点1篇，非OGG1 Ser326Cys位点2篇，非研究老年性白内障风险1篇，最终纳入10篇研究进入Meta分析[7-16]，均为病例对照研究，包括病例人群2716例，对照人群2721例。质量评价分数分布于6分到8分，缺乏组间可比性是扣分的最常见原因。筛选纳入文献的评价流程图见图1，纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果见表1。
2.2Meta分析结果
2.2.1XRCC1 Arg399Gln多态性与年龄相关性白内障风险的关系
7篇研究报道了XRCC1 Arg399Gln多态性与年龄相关性白内障风险的关系[7-13]，共包含1702例白内障病例以及2035例健康对照，其中4篇研究对象为中国人群[9，11-13]，3篇研究对象为外国人群[7，8，10]。根据异质性大小，采用随机效应模型或固定效应模型合并各研究结果，总结于表2。在所有人群中，以等位基因A为暴露因素，等位基因G为非暴露因素作等位基因遗传模型，合并OR=1.09，95%CI 0.98-1.20（P=0.11），说明该位点变异与年龄相关性白内障发病风险之间不存在相关性；同时，隐性、显性、加性遗传模型分析结果也均显示该位点与年龄相关性白内障发病风险无关联（表2）。单独合并4篇以中国人群为研究对象的文献，同样发现XRCC1 Arg399Gln多态性与年龄相关性白内障发病风险无关联（等位基因遗传模型：OR=1.14，95%CI 0.94-1.38 P=0.19；显性遗传模型：OR=1.01，95%CI 0.76-1.34，P=0.93；隐性遗传模型：OR=1.22，95%CI 0.94-1.57，P=0.14；加行遗传模型：OR=1.35，95%CI 1.03-1.76，P=0.03）（表2）。
2.2.2OGG1 Ser326Cys多态性与年龄相关性白内障风险的关系
5篇研究报道了OGG1 Ser326Cys多态性与年龄相关性白内障风险的关系[11，13-16]，共包含1831例白内障病例以及1885例健康对照，其中4篇研究以中国人群为对象[11，13，14，16]。如表2所示，合并5篇研究，发现OGG1 Ser326Cys多态性与年龄相关性白内障存在显著相关（等位基因遗传模型：OR=1.40，95%CI 1.09-1.79，P=0.008；显性遗传模型：OR=1.58，95%CI 1.07-2.35，P=0.02；隐性遗传模型：OR=1.50，95%CI 1.17-1.91，P=0.001；加行遗传模型：OR=1.92，95%CI 1.18-3.14，P=0.009）。同时，合并4篇中国研究发现OGG1 Ser326Cys多态性与年龄相关性白内障在中国人群中也存在显著关联（等位基因遗传模型：OR=1.35，95%CI 1.03-1.76，P=0.03；显性遗传模型：OR=1.49，95%CI 1.00-2.21，P=0.05；隐性遗传模型：OR=1.47，95%CI 1.12-1.95，P=0.006；加行遗传模型：OR=1.79，95%CI 1.08-2.97，P=0.02）。
2.2.3敏感性分析
通过切换固定效应模型和随机效应模型，或从总体合并结果中抽出单个研究进行敏感性分析，结果显示Meta分析合并结果稳定，效应量无明显变化。
2.2.4发表偏倚
采用Egger检验评估发表偏倚，结果显示，针对OGG1的研究可能存在发表偏倚（等位基因遗传模型 P = 0.03，显性遗传模型 P=0.04）（表2）。但由于纳入文献数量较少，对发表偏倚进行评估的意义不大。
3 讨论
由于紫外线照射、氧化应激等引起的晶状体上皮细胞损害可能会导致白内障的形成，而DNA损伤修复在白内障的形成过程中起重要的作用[3，17]。氧化、射线等主要引起DNA碱基加合物产生，碱基切除修复是修复碱基加合物的主要途径。XＲCC1 蛋白通过与多聚 ADP核糖聚合酶、DNA 连接酶 Ⅲ 及 DNA 多聚酶 β 作用，修复包括氧化应激在内的各种损害引起的DNA 损伤。XRCC1的第10外显子G→A突变会导致399位密码子中精氨酸转变为谷氨酰胺的突变，改突变可能导致 DNA 修复不完全[18]。人的OGG1基因选择性拼接后产生四种蛋白，其中1种定位于细胞核，其余3种定位于线粒体并参与线粒体DNA损伤的修复，人OGG1基因第7外显子的第1245位碱基具有C/G多态性，C→G突变会使第326位密码子丝氨酸转变为半胱氨酸[19]。
由于XRCC1和OGG1在DNA碱基切除修复途径中的重要作用，多有研究探讨其多态性与年龄相关性白内障发病风险之间的关系。通过综合现有研究，我们发现XRCC1 Arg399Gln在人群中与白内障发病风险无显著相关性，而OGG1 Ser326Cys与年龄相关性白内障之间具有显著相关性。我们的Meta分析及其纳入研究之中也存在一定局限性：首先大部分研究来自中国人群，因此发现OGG1多态性与白内障存在显著相关性的结论应主要局限在中国人群中；其次，大部分研究缺乏匹配设计，病例组和对照组人群间存在基线数据不平衡；最后，所有研究仅讨论了某个具体的单核苷酸多态性与白内障之间的关系，并未对基因与基因间、基因与环境间的相互作用进行分析。结合纳入文献间研究对象特征、采用的糖尿病诊断
综上，OGG1 Ser326Cys多态性可能与年龄相关性白内障的发病风险相关。期待开展更多大样本、高质量的研究，以及更多针对基因、环境等因素交互作用的分析，以为年龄相关白内障的病因学提供更可靠的循证医学证据。
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图1 文献筛选流程图
表1 纳入研究的基本特征
论文作者:郭刚,洪剑威,邓庆昌
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2018年第12期
论文发表时间:2018/7/16
标签：白内障论文; 相关性论文; 多态性论文; 模型论文; 年龄论文; 风险论文; 文献论文; 《中国误诊学杂志》2018年第12期论文;