摘要： 枸橼酸钠溶液，一种抗凝血剂。目前我公司正在中试，产品质量验证阶段。按相关质量标准草案制定的半成品检测方法标准操作规程，方法操作繁琐、耗时较长。本文依据在中试质量检测阶段同步进行的新方法操作以及数据，依据枸橼酸钠溶液半成品检测数据的分析对质检方法验证做了阐述。
关键词：枸橼酸钠溶液、中间产品质量检验、含量。
1引言
枸橼酸钠溶液是一种用于体外抗凝血制剂。输血时防止血凝，每100ml全血中加入2.5%枸橼酸钠溶液10ml，可使血液不再凝固。当输血速度太快或输血量太大（1000ml）以上时，受血者因血钙过低和代谢性碱中毒而出现口唇发麻、手足抽搐，甚至出血倾向、血压下降，心室颤动或停搏。[注意事项]1.当肝肾功能不全或新生儿酶系统发育不全，不能充分代谢枸橼酸钠，即使缓慢输血也可出现血钙过低现象，应特别注意；2.为预防枸橼酸钠盐中毒反应，大量输血时可静脉注射适量葡萄糖酸钙或氯化钙。一般每输注1000ml含枸橼酸钠血，可静脉注射10%葡萄糖酸钙10ml或5%氯化钙10ml，以中和输入的大量枸橼酸钠，防止低钙血症发生。钙剂应单独注射，不能加入血液中，以免发生凝血。
1.1 本文中讲述的药品：
（1）.通用名称：枸橼酸钠溶液
（2）.英文名称：Sodium Citrate Solution
（3）.汉语拼音：Juyuansuanna Rongye
（4）.类别：抗凝血剂
（5）.剂型：注射液
（6）.性状：本品为无色的澄明液体
（7）. 适应症：血液凝固抑制剂。用于单采原料血浆的体外抗凝血。
1.2 依据《中国药典》2015版，制定了符合工艺要求的执行标准《半成品质量标准草案002版 枸橼酸钠溶液》GL-STP-QB-Ⅱ225B（2015.02版）。
1.3 产品质量含量项的检测方法采用无水滴定。
枸橼酸钠溶液受众群来看，医药市场需求量还是很广泛的，所以做好中试阶段的质检，各项目数据分析对接下来的我企业正式投产还是非常重要的。质量是药品的保障、产量是产品市场占有率的支撑，作为北京的名牌药企——华润双鹤药业股份有限公司，我们一直秉承质量决定产品品质，集团董事长提出了“用质量擦亮华润品牌”的观点。严格执行企业内控质量标准，降低成品质量风险，是我在这个岗位6年期间的工作方针，我所在的注射剂半成品检验组一直在用高效的检测保障着注射剂车间的各品种有质有量的完成。这也迫使我们在日常工作中敢于思考、勇于突破。中间产品检测应高效、简洁、快速的完成每一批样品的检测，出具真实、有效的相关项目检测数据报告书。
2 标准操作规程制定及方法验证思路
质量标准草案002版 枸橼酸钠溶液GL-STP-QB-Ⅱ225B（2015.02版），指导半成品检测项目：性状、pH值、含量，及各项目限值、检测依据。结合质量标准草案，制定了含量项标准操作，详述如下：精密量取本品3ml，置水浴[水浴 除另有规定外，均指98℃～100℃；]上蒸干后，在105℃干燥30分钟，放冷，加冰醋酸5ml，加热溶解后，放冷，加醋酐10ml与结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显蓝绿色，并将滴定的结果用空白[空白试验 系指在不加供试品或以等量溶剂替代供试液的情况下，按同法操作所得的结果；含量测定中的“并将滴定结果用空白试验校正”，系指按供试品所消耗滴定液的量（ml）与空白试验中所消耗滴定液的量（ml）之差计算。]试验校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于9.803mg的C6H5Na3O7·2H2O。
通过详述的含量项标准操作，该产品检测方式为无水滴定，样品吸取量仅3ml，水浴蒸干后再用烘干箱105℃干燥30分钟，在未接触该产品前，对水浴蒸干时长不确定。目前我组负责检测的大容量注射剂各品种，检测时长均在30-40分钟，中间体质量检测用时决定了生产车间产品的产出量。水浴式蒸干相对耗时长，且蒸干过程需要随时观察，在按照质量标准草案002版制定枸橼酸钠溶液半成品质量标准操作规程同时，我在想是否可以在精密量取3ml样品后将样品用干燥箱直接105℃干燥的操作取代水浴式蒸干？这样能保证样品在相对稳定的空间恒温持续的干燥，干燥效果会否比水浴式更稳定，关键是检验结果数据会否与水浴式平行？想法的产生静待检验的实施。
3 检验的实施
3.1 验用仪器与试药
3.1.1 设备：电热恒温水浴锅、电热鼓风干燥箱。
3.1.2 玻璃器皿：25ml酸式滴定管1根，3ml移液管、5ml移液管、10ml移液管各1根，100ml三角瓶20个（洗净烘干备用），50ml烧杯1个，废液瓶贴好标示签备用。
3.1.3 试药：冰醋酸，酸酐，结晶紫指示液，高氯酸滴定液0.1mol/L，确认好试药是符合本次检测的规定浓度和有效期，备用。
3.2 方法与结果
本次中试有工艺验证同步进行，实验样本有正批的样品、存放时限考察的样品、产品质量均一性的样品做实验数据的保障。本次验证对D201812131 H1-2 、D201812132-10、D201812133-4、D201812133-9样品，分别用方法一、方法二进行了同步检测，且有另一名化验员协助参与操作，以备数据源的充分和不因个体差异所限，考虑样品验证方法的数据具有普遍性。
方法一：首先，精密量取样品为3ml，置于100ml三角瓶中，置水浴上蒸干。那么水浴锅内的水量就不能太多，否则三角瓶因容积量少而在水中易倾斜，不能保证样品在容器内平铺，直接影响样品蒸干的效果和耗时（此处有两点需要注意：问题1：因为水浴锅内水量的不充足，在样品整个蒸干的过程中需要至少一次的补水，且补充的水需要另置电炉子煮沸后缓慢倾入水浴锅，否则检测中要求的水浴温度达不到《中国药典》要求；问题2：倾入水浴锅的水谨防滴溅进入待检样品，不当操作影响最终检测数据的有效性。）。我们在检测中这步操作耗时1.5～2h，且受水浴蒸发时设备不能密闭，温度随条件降低的因素影响。随后待测样品在有溶质析出的现象产生后还需置105℃干燥30分钟。然后再按标准操作指导的后续方法进行滴定，按我们要求的一个样品，双样检测作平行数据分析的原则，整个样品检测耗时2.5～3h。这只是含量一项的检测时长，如果把pH项检测时间计入，一个批次样品初检检测耗时3.5小时左右。且过程中不能离人随时观察水浴锅中蒸发情况，准备补充煮沸的水。
方法二：精密量取本品3ml，在电热鼓风干燥箱内105℃干燥。烘干至样品明显不流动，且有析出溶质的现象；放冷[ 放冷 系指放冷至室温；]，加冰醋酸5ml，水浴加热溶解[ 溶解 系指溶质1g（ml）能在溶剂10～30ml中溶解。]后，放冷，加醋酐10ml与结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显蓝绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于9.803mg的C6H5Na3O7·2H2O。在方法二的检测过程中我们计算了检测耗时，烘干析出溶质的过程需要1.5h，有效缩减了方法一0.5～1h。
样品数据方面用方法一、方法二，在两人四个样品的检测中数据基本平行一致，详见图一、表一的数据分析。
枸橼酸钠溶液半成品质量检测还需关注pH项，因含量检测需在pH合格后方可取样检测，QC需知晓该溶液配制工艺，以便在检测pH项数据出现异常时对配制有所指导，因产品调节pH值不得反复，在稀配阶段准备适量10%枸橼酸钠溶液用于调节pH值。10%枸橼酸钠溶液配制过程：称取1.2kg枸橼酸在不锈钢桶中加注射用水溶解并稀释至12L，备用。
4 数据分析与讨论
如图一、表一所示，不同批次样品用方法一、方法二检测即：精密量取样品后分别采用水浴式蒸干和电热鼓风干燥箱烘干的样品，其结果基本一致，且数据真实有效。方法一空白试验即精密量取注射用水3ml，同法检测；方法二简化精密量取与样品相同量同法蒸干的过程，用洗净烘干的三角瓶在样品滴定前用相同的滴定操作进行空白校正，方法二试验所得结果未受干燥差异的影响。方法二，样品检测时间明显缩短，有助生产计划的提升。方法一、方法二滴定均在同一时段进行确保滴定温度相同。本文验证的方法二操作简便、准确、可更好的控制枸橼酸钠溶液的质量。完全满足枸橼酸钠溶液半成品质量检测。
5结语
自改革开放后，随着人们生活水平的提高和对自身健康的重视程度不断提升，以及医疗卫生支出的逐年提高，我国医药市场规模一直保持快速增长，在全球医药市场的占比成为仅次于美国的全球第二大医药市场。集团董事长在华润大学雄安校区卓越经理人培训班的讲话指出“我们需要开启一场以‘高质量’为核心要义的品质革命。‘高质量’的涵义很深，也很广泛，是经济效益、社会效益、生态效益综合价值的释放，体现的是人与经济社会相协调的一种包容性增长。”世界著名质量管理专家约瑟夫•朱兰曾经说过：“21世纪是质量的世纪，质量将成为和平占有市场的最有效的武器，成为社会发展的强大驱动力”他点明了全球经济新时期的竞争关系，将围绕高质量所展开。作为企业的质量控制的关键角色QC，我们还需在日常工作中善于思考，不断突破自我、自身实现价值提升的同时，做有益于企业品牌提升的工作。
参考文献
[1].邓启明, 钟文. 临床医学检验中血液细胞检验质量控制方法的探讨[J]. 饮食保健, 2016, 3(21):204-205.
[2].暴青竹. 影响采集抗凝血液检验结果的缺陷分析[J]. 中国医学工程, 2015(12):177-177.
论文作者:刘军红,林映美
论文发表刊物:《工程管理前沿》2019年18期
论文发表时间:2019/11/7
标签：枸橼论文; 样品论文; 水浴论文; 溶液论文; 方法论文; 酸钠论文; 滴定论文; 《工程管理前沿》2019年18期论文;