1.潍坊医学院附属寿光市人民医院临床药学室，山东寿光 262700；
2.潍坊医学院附属寿光市人民医院肾内科，山东寿光 262700
索拉非尼是治疗晚期肾透明细胞癌的一线方案，如果病情进展，美国NCCN指南推荐联用贝伐单抗【1】，但不良反应增加，主要表现为高血压和出血风险，但有时也会发生肾功能损害，本文选取我院1例肾癌患者索拉非尼联用贝伐单抗多周期治疗后出现蛋白尿的病例进行分析。
1 病例资料
患者，女，60岁，体表面积1.58m²，KPS 80分，血压138/84mmHg。2005年6月1日行“右肾癌根治术”，术后病理：肾透明细胞癌，后定期行白介素-2、干扰素治疗。2010年5月开始口服索拉非尼0.4g bid，服用后逐渐出现大便次数增多，约6-8次/天，服用1年后出现全身多处皮疹。2012年10月30日复查：右侧胸腔积液，索拉非尼加量至0.6g bid。2012年12月14日开始索拉非尼0.4g bid+贝伐单抗300mg d1，15治疗，期间给予胸腔内顺铂60mg灌注2次以及DC-CIK细胞胸腔灌注2次，胸水明显减少，后分别于2013年1月11日、2月8日、3月8日行索拉非尼0.4g bid+贝伐单抗300mg d1，15联合靶向抗肿瘤治疗3周期，期间复查胸部CT示病情稳定。2013年5月31日切除腹、背部包块，术后病理示转移的透明细胞性肾细胞癌，6 -7月分别给予2次负载自身肿瘤抗原的DC-CIK细胞治疗。2013年8月20日及9月18日分别给予贝伐单抗200mg d1，15+索拉非尼400mg bid联合靶向治疗2周期，9月23日复查胸部CT：1.双肺、右侧胸膜及纵隔淋巴结转移复查：双肺及右侧胸膜病灶，较前缩小，纵隔淋巴结较前略增大，9月30日行DC疫苗治疗，10月6日及8日行自身肿瘤抗原负载的DC-CIK治疗，既往右肾癌切除术中曾输注浓缩红细胞2u，无高血压、冠心病、糖尿病病史，无肝炎、结核等传染病史，无重大外伤及其他手术史，未发现药物、食物过敏史。入院诊断：1.右肾恶性肿瘤术后（透明细胞癌 IV 期）；2.双肺继发恶性肿瘤；3.胸膜继发恶性肿瘤；4.躯干皮肤继发恶性肿瘤。
2 治疗经过
2013年10月16日患者入院后查体：血压138/84mmHg，化疗方案：贝伐单抗200mg d1，15+索拉非尼400mg bid，联合靶向治疗。10月17日，患者查体：心率85次/分，大便2次/日，稀便，给予患者肠内营养粉剂（安素30mg tid）、复方氨基酸（18AA-Ⅲ qod）改善患者营养状况；胸腺五肽（1mg qod）、白介素-2（200万U）生物治疗；单唾液酸四己糖神经节苷脂（申捷40mg qod）、甲钴胺（0.5g qod）营养保护神经元；复方谷氨酰胺、双歧三联活菌片改善患者腹泻症状；曲美他嗪（20mg tid）保护患者心肌细胞。
10月18日，复查尿常规：尿蛋白（+），血生化：白蛋白 36.6g/L，甘油三酯 1.99mmol/L，乳酸脱氢酶 316.2U/L，继续给予肠内营养粉剂、复方氨基酸（18AA-Ⅲ），纠正低蛋白症状。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆23日化验尿肾功：尿免疫球蛋白G 126.00mg/L，尿微量白蛋白 752.00mg/L，尿液α1微球蛋白 17.80mg/L，尿转铁蛋白 56.00 mg/L。24日测血压：147/94mmHg。25日，肾内科会诊建议化验24h尿蛋白定量、风湿免疫病系列，调整用药：奥美沙坦酯（20mg qd），低分子肝素钙（0.4ml st ih），还原性谷胱甘肽（1.8g qd）。
10月29日，24小时尿蛋白定量结果：2424.40mg/24h；风湿免疫病系列：免疫球蛋白A 4.45g/l，补体C4 0.508g/l，C反应蛋白 17.50mg/L；肝功：γ-谷氨酰转肽酶 64.8 U/L，总蛋白 64.3 g/L，白蛋白 27.5 g/L。咨询肾内科，可排除风湿免疫性疾病导致的蛋白尿，继续应用奥美沙坦酯、肠内营养粉剂及复方氨基酸（18AA-Ⅲ）、神经节苷脂和甲钴胺，加用百令胶囊（2g tid）。11月1日，患者出院，嘱院外监测肾功及尿蛋白。
3 分析讨论
3.1 患者出现蛋白尿的原因分析
患者为中年女性，肾癌Ⅳ期，2010年5月开始口服索拉非尼靶向治疗，2012年12月因胸腔积液增多加用贝伐单抗，期间尿常规检查尿蛋白均为阴性，患者索拉非尼联用贝伐单抗4周期后于2013年5月首次尿常规检查出现尿蛋白（+），7月复查有所缓解：尿蛋白（+-），8月再次联用贝伐单抗后，9月底尿蛋白（2+），3周期联合靶向治疗结束后，10月底患者24h蛋白尿检查：中度蛋白尿（2424.40mg/24h）。索拉非尼的主要不良反应为皮疹和腹泻，2010-2012年单独应用期间患者尿蛋白检查均为阴性，可以排除其引起蛋白尿的嫌疑，而贝伐单抗常可引起患者无症状蛋白尿，发生率在0.7%-38%之间，患者前4周期联用贝伐单抗后出现蛋白尿，停用后有所缓解，再次应用后出现反复，可以确定为贝伐单抗的不良反应。
3.2 贝伐单抗引起患者蛋白尿的机制
蛋白尿的发生机制与肾脏对蛋白的滤过功能有关【2】。肾小球滤过膜是滤过作用的主要部位，由脏层上皮细胞、基底膜和内皮细胞组成。脏层上皮细胞又称为足细胞，胞体伸出伪足覆盖于肾小球基底膜，两相邻足突间的裂隙上覆有裂孔膜，其上分布许多小孔，仅可允许水和小分子物质自由透过，而大分子物质（如血浆蛋白等）不能自由通过。因此，裂孔膜的完整性是维持肾小球滤过屏障的主要决定因素。足细胞产生的VEGF对维持裂孔膜的完整性有重要作用。而贝伐单抗则通过抑制足细胞VEGF的表达，引起多种肾小球和肾小管病变，导致肾小球滤过膜的通透性增高，肾小球滤液中的蛋白质增多，如果超过了肾小管的重吸收能力，还可导致肾小管上皮细胞内所含的蛋白水解酶【3】丢失，引起肾小管功能障碍，重吸收能力降低，最终导致蛋白尿。
3.3 贝伐单抗引起蛋白尿的处置方法
目前国际上推荐的贝伐单抗治疗期间出现蛋白尿的处理方法为：定期检测尿常规或24h蛋白尿。如贝伐单抗每2周给药1次，则每月检测；如贝伐单抗每3周给药1次，每次给药前检测；出现1级蛋白尿可继续贝伐单抗治疗；出现2-3级蛋白尿，需行24h尿蛋白定量检测，24h尿蛋白≤2g，可继续贝伐单抗治疗；24h蛋白尿＞2g，暂停贝伐单抗治疗；24h蛋白尿＞2g持续超过3个月或出现肾病综合征，需永久停用贝伐单抗【4】。
4 总结
患者2012年12月至2013年5月联用贝伐单抗4周期后开始出现尿蛋白，停药后有所缓解，再次减量应用3周期后于10月29日测得24h蛋白尿＞2g且血中白蛋白低于正常值，作为临床药师应提醒临床医师继续联用贝伐单抗患者有继续进展为肾病综合症的风险，建议暂停，患者下周期能否再次联用贝伐单抗应视患者24h蛋白尿的监测结果来确定。对贝伐单抗引起的蛋白尿的治疗应是综合治疗，如及时应用ACEI/ARB控制血压、低分子肝素抑制血栓、及时补充优质蛋白等都对患者肾功能及体质的恢复有重要意义。
参考文献：
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[4]赵静，张力，李航等.四例贝伐单抗所致肾损害临床和病理特征分析[J].中国医学科学院学报，2012，34（2）：153-157
论文作者:张成玉1,郭旭红2,马纯芳1
论文发表刊物:《健康世界》2015年3期供稿
论文发表时间:2015/10/28
标签：蛋白尿论文; 患者论文; 细胞论文; 肾小球论文; 靶向论文; 尿蛋白论文; 肾癌论文; 《健康世界》2015年3期供稿论文;