DOI：10.7504/nk2016010203 中图分类号：R587.1 文献标识码：A
摘要：目的 探讨血浆可溶性血管内皮生长因子受体1（sFLT-1）在重症肺炎患者中的检测水平变化及预测价值。方法 选取2013年10月-2016年4月入住我院RICU的重症肺炎患者60例（A组）、重症肺炎合并感染性休克组60例（B组）、重症肺炎合并MODS组60例（C组），选取入住呼吸科的普通肺炎患者60例作为对照组（D组）。比较各组患者入院第1d、3d、7d以及存活组和死亡组sFlt-1水平变化，分析血浆sFLT-1在重症肺炎中的预测价值及与APACHEⅡ评分的相关性。结果 A、B、C 3组的PCT和APACHE Ⅱ评分有显著差异（P均<0.01）。血浆sFLT-1水平在4组患者间有显著差异，A、B、C 3组第7d明显低于第1d（P<0.05）。重症肺炎死亡组sFLT-1水平显著高于存活组（637.6±222.0ng?L-1 vs 354.9±144.6ng?L-1，P<0.01）。重症肺炎sFLT-1水平和APACHE Ⅱ评分具有很强的相关性（r=0.647，P<0.001）。sFLT-1预测重症肺炎和28d死亡率的敏感度及特异度分别为77.8%、75.0%和69.7%、80.1%，AUC分别为 0.787（95%CI：72.6%~84.8%，P<0.001）和0.775（95%CI：70.5%~84.5%，P<0.001）。结论 早期检测血浆sFLT-1水平可以预测重症肺炎和28天病死率。
关键词：血浆sFLT-1；重症肺炎；预测价值
Diagnosis and predictive value of soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 in severe pneumonia
GAO Yan-qiu1，ZHANG Hua 2，LI Shuang-feng1，SUN Guang-xin1，REN Ying-jie1（Affiliated Zhengzhou Central Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450007，China；1.Respiratory Intensive Care Unit 2.Department of Respiratory Medicine）
【Abstract】Objective To explore the diagnosis and predictive clinical value of soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 （sFLT-1） in severe pneumonia. Method 60 patients（group A）with severe pneumonia，60 patients（group B）with severe pneumonia-related septic shock and 60 patients（group C）with severe pneumonia-related MODS in our RICU were admitted from October 2013 to April 2016 in the study. 60 cases of common community-acquired pneumonia in department of respiratory medicine were included for comparison（group D）. Plasma levels of sFLT-1 were measured at 1st，3st and 7st respectively. The association sFLT-1 with APACHE Ⅱscores and predictive value of sFLT-1 for severe pneumonia were analyzed. Results The differences were statistically significant for the levels of serum PCT and APACHE Ⅱ scores among three groups（P<0.01）.There were significant differences for plasma level of sFLT-1 among four groups（P<0.01）.SFLT-1 was lower obviously on 7st than 1st for group A，group B and group C（P<0.05）. Non-survivors of severe pneumonia had significantly higher plasma sFLT-1 levels than survivors（637.6±222.0ng?L-1 vs 354.9±144.6ng?L-1，P<0.01）. Plasma sFLT-1 levels correlated with the APACHE Ⅱscores（r=0.647，P<0.001）. SFLT-1 was used for diagnosis of severe pneumonia and predict the mortality for 28d，the sensitivity and the specificity was 77.8%，75.0% and 69.7%，80.1%，respectively. AUC was 0.787（95%CI：72.6%~84.8%，P<0.001）and 0.775（95%CI：70.5%~84.5%，P<0.001），respectively. Conclusion Early monitoring of plasma sFLT-1 levels can determine and predict severe pneumonia and mortality for 28d.
【Key words】serum soluble vascular endothelial growth factor receptor 1；sereve pneumonia；Predictive value
重症肺炎（Severe pneumonia，SP）是呼吸系统常见的急危重症，SP的病理基础是感染引发的一系列炎症反应、促炎因子释放、血液动力学改变、即患者血液中内毒素水平升高和失控的全身炎症反应导致多器官衰竭[1]。SP在国内外的死亡率分别高达50%[2]和45%-53%[3]。严重时可演变为全身感染，严重脓毒症，感染性休克，多器官功能障碍综合征（multiple organs dysfunction syndrome，MODS）。早期发现可靠的临床生物标志物评估病情严重程度，用以指导临床策略的选择是降低SP病死率的关键。WBC对感染而言，敏感度和特异度均差，CRP是临床常用的指标，敏感度相对WBC强，但特异度较差[4]，PCT作为SP的生物学指标，其确切的价值仍存在争议。本研究通过监测SP患者的血浆中sFLT-1的水平变化，并分析sFLT-1和APACHEⅡ评分相关性，探讨其对SP的预测价值，为SP的早期诊断和选择治疗策略提供依据。
1 资料与方法
1.1对象与入排标准 选取2013年10月至2016年4月入住郑州大学附属郑州中心医院RICU的SP患者180例，男104例，女76例，平均年龄为（75.83±10.26）岁。病例纳入标准：①年龄>18岁，男女不限；②满足SP诊断标准。排除标准：①自身免疫性疾病；②孕妇；③恶性肿瘤；④活跃的血栓栓塞性疾病；⑤无签订知情同意书者。分为重症肺炎组60例（A组），重症肺炎合并感染性休克组60例（B组），重症肺炎合并MODS组60例（C组），选取入住呼吸科的普通肺炎患者60例作为对照组（D组）。该研究经郑州大学附属郑州中心医院伦理委员会批准，患者或家属均签署知情同意书。
1.2 临床评价 SP诊断标准符合均符合2007年美国胸科学会和美国感染病学会制定的重症肺炎诊断标准[5]；B组患者符合感染性休克诊断标准[6]；C组患者符合MODS诊断[7]，MODS组患者为感染性休克合并一个或多个脏器功能失常以至衰竭的临床综合征。D组患者CAP诊断标准符合中华医学会2013年制定的CAP诊断和治疗指南[8]。疾病严重性采用急性生理与慢性健康状态评分（APACHEⅡ评分），所有患者评分在入院24h内采用APACHE Ⅱ评分系统1.0软件进行。病人生存状态依据28天转归不同分为存活组和死亡组。
1.3检测指标 180例患者在入院第1d、3d和7d抽取静脉血，D组普通肺炎患者入院当天抽取静脉血，血浆经3000r/min离心10min，收集血浆置于-80℃冰箱保存备用。分别进行CRP、PCT、血浆sFLT-1测试，CRP采用免疫荧光定量法检测，PCT采用电化学发光法检测，血浆sFLT-1采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法，试剂盒为人类sFLT-1/sVEGFR-1 ELISA Kit（Quantikine?，美国R&D Systems，Inc.,）。
1.4 统计学处理 采用SPSS17.0统计软件，计数资料采用 x2检验或秩和检验，计量资料以±s表示，非正态分布的资料用中位数、最小值、最大值表示。组间方差齐性采用Levene检验，两组间差异采用t检验，方差不齐采用Mann-Whitney u检验；两组以上定量资料标本的比较，采用单因素方差分析或Kruskal-Wallis H检验。相关分析采用Spearman秩相关分析。对各指标绘制受试者工作特征（receiver operator characteristic curve，ROC）曲线，计算ROC曲线下面积（Area under the ROC curve，AUC）、灵敏度、特异度，比较sFLT-1 水平对SP的判断和预后评估的价值，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者的临床资料 年龄、性别构成、伴随基础疾病、WBC、CRP在A、B、C 3组间无统计学差异（P>0.05），均具有可比性。但3组间的PCT和APACHE Ⅱ评分等指标比较，有显著差异（P均<0.01），见表1。
表1 各组患者的临床资料（±s）
Table 1 The demographic characteristics of patents in all groups（±s）
注：第3d 和第1d比较（LSD检验）， a：P=0.682，b：P=0.601，c：P=0.484。
2.3 重症肺炎存活组和死亡组sFLT-1水平和APACHE Ⅱ评分变化 重症肺炎死亡组sFLT-1水平（637.6±222.0ng?L-1）显著高于存活组（354.9±144.6ng?L-1），差异有统计学意义（P<0.01）；死亡组APACHE Ⅱ评分（32.05±7.68）显著高于存活组（21.17±6.84），差异有统计学意义（P<0.01）。
表3 重症肺炎存活组和死亡组sFLT-1水平和APACHE Ⅱ评分变化（±s）
Table 3 Change of sFLT-1 levels and APACHE Ⅱscore in survivors and non-survivors for SP（±s）
2.4 sFLT-1与APACHE Ⅱ评分的相关性 SP患者sFLT-1水平和APACHE Ⅱ评分具有很强的相关性（r=0.647），有统计学意义（P<0.001）。
图1 sFLT-1和APACHEⅡ评分的相关性
Fig.1 Correlation between sSLT-1 and APACHE Ⅱscore
2.5 sFLT-1对SP诊断的预测价值和对28d死亡的预测价值 通过监测血浆sFLT-1在SP患者的水平和APACHEⅡ评分，采用ROC分析预测其对SP的诊断能力及对28d死亡的预测价值。结果当sFLT-1以250.8为截断值时，预测SP的敏感度及特异度分别为77.8%及75.0%，AUC为 0.787（95%CI：72.6%~84.8%，P<0.001），见图2。当sFLT-1以486.2为截断值时，预测SP患者28d死亡率的敏感度及特异度分别为69.7%及80.1%，AUC为 0.775（95%CI：70.5%~84.5%，P<0.001），见图3。
图2 sFLT-1和APACHE Ⅱ评分预测重症肺炎的ROC曲线
Fig.2 ROC curve of sFLT-1 and APACHE Ⅱ
Score for predicting severe pneumonia
图3 sFLT-1和APACHE Ⅱ评分预测重症肺炎28天死亡率的ROC曲线
Fig.3 ROC curve of sFLT-1 and APACHE Ⅱ
Score for predicting 28-day mortality of severe pneumonia
3 讨论
SP是一种进展性肺部炎症，对病情评估和治疗不及时，可迅速发展为全身性感染，严重脓毒症，感染性休克和多器官功能障碍综合征（MODS），病死率高。SP目前的治疗策略多数为生命体征维持、抗感染治疗、免疫调节和全身多器官支持治疗，临床诊断技术也取得了显著进展，病死率仍居高不下[9]，APACHEⅡ评分作为评估SP的病情严重程度，虽准确但繁琐，如能寻找合适的简单易行的血清生物标志物，早期对病情严重程度进行评估，将对患者的预后产生较大影响[10]。
可溶性血管内皮生长因子受体1（SVEGFR-1或sFLT-1）是近年来发现的一种具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白，被认为在抗血管生成中起重要作用的因子，通过减弱干扰血管内皮生长因子（VEGF）-VEGFR-1依赖的单核细胞和巨噬细胞的活化和迁移产生抗炎作用[11]。目前，sFLT-1作为多种感染性疾病的生物标志物，Shapiro NI等研究了血浆sFLT-1在预测败血症严重程度或感染性休克中有潜在作用，被认为是对VEGF依赖的炎症反应的代偿保护[12]。一项前瞻性的观察研究表明[13]，在肺炎相关的脓毒症休克早期，高水平的sFLT-1可作为28天病死率和多器官功能障碍的独立预测因子。而sFLT-1在SP中的预测和预后价值至今无报道，本研究检测血浆中sFLT-1水平变化，分析sFLT-1和APACHEⅡ评分相关性，探讨其对SP的诊断预测和预后价值。
本研究结果显示，SP组、SP合并感染性休克组、SP合并MODS组3组间年龄、性别构成、伴随基础疾病、WBC、CRP无统计学差异（P>0.05）。但PCT和APACHE Ⅱ评分C组显著高于B组，B组显著高于A组，表明，随着疾病严重程度的增加，炎性指标和评分均增大，这与以往研究[14]数据一致。SP根据病情严重程度分为A、B、C3组，本研究显示，sFLT-1水平在4组患者间有显著差异（P<0.05），并随这SP病情加重，sFLT-1水平逐渐升高，并高于普通肺炎组。第7d和第3d，A、B、C3组间的sFLT-1水平也存在显著差异（P<0.05），但A、B、C每一组的第3d和第1d相比，差异无统计学意义（P值分别为0.682、0.601、0.484）。说明第7天，随着治疗效果的好转，SP患者sFLT-1水平随之降低。SP死亡组sFLT-1水平（637.6±222.0ng?L-1）显著高于存活组（354.9±144.6ng?L-1）（P<0.01），死亡组APACHE Ⅱ评分（32.05±7.68）显著高于存活组（21.17±6.84）（P<0.01）。因为sFLT-1可能代表了代偿性抗炎反应综合征的炎症成分，涉及到对内皮细胞的损伤和抗炎效应，SP患者血浆sFLT-1水平的增高可能导致疾病的恶化和多器官的损伤。有研究表明[15]，sFLT-1涉及单核细胞和巨噬细胞的迁移，sFLT-1的升高引起抗炎状态，但还引起免疫下降，从而造成SP病情加重。
对SP患者能正确的进行病情的判断和预后评估十分重要，目前公认对危重疾病病情严重程度评估多采用APACHEⅡ评分，本研究结果显示了SP患者sFLT-1水平和APACHE Ⅱ评分具有很强的相关性（r=0.647，P<0.001），sFLT-1水平越高，APACHEⅡ评分随之越高，病情也越严重，提示sFLT-1水平能反映病情严重程度。可能原因在于SP疾病病情程度与内皮细胞功能不全有关[16]，其影响了疾病的发病与进展，sFLT-1是血管内皮生长因子的拮抗剂，具有抗炎作用，其生物活性可能有助于对抗验证，高水平的sFLT-1与高激活状态有关。但目前sFLT-1的升高造成SP患者病情加重，其相关的作用机制还不十分清楚，仍需进一步探讨。
sFLT-1的ROC分析曲线显示当sFLT-1以250.8为截断值时，预测SP的敏感度及特异度分别为77.8%及75.0%，AUC为 0.787（95%CI：72.6%~84.8%，P<0.001）。当sFLT-1以486.2为截断值时，预测SP患者28d死亡率的敏感度及特异度分别为69.7%及80.1%，AUC为 0.775（95%CI：70.5%~84.5%，P<0.001）。说明血浆sFLT-1水平对SP诊断和预后预测具有极大的价值，可以作为SP诊断和预后预测分子标志物，进行28d病死率的预测，将成为PSI评分系统的一个补充。若血浆sFLT-1和APACHEⅡ评分系统联合，将进一步提高预测效能，用于指导临床。下一步研究中将会扩大样本量，进行多中心研究，进一步确证sFLT-1对SP的预测和预后评估价值。
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论文作者:高延秋1,张华2,李双凤1,孙广信1,任英杰1
论文发表刊物:《中国实用内科杂志》2016年7月第7期
论文发表时间:2016/12/12
标签：肺炎论文; 患者论文; 血浆论文; 评分论文; 重症论文; 水平论文; 病情论文; 《中国实用内科杂志》2016年7月第7期论文;