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尹志永１ 杨大勇１ 杨立丰２ 李 华３ 王铁军３ 陈丽娜１
１．秦皇岛市第二医院胸外科 河北 昌黎 ０６６６００;２．秦皇岛市第二医院神经外科 河北 昌黎 ０６６６００;３．秦皇岛市第二医院检验科 河北 昌黎 ０６６６００
【中图分类号】G６３３．９１【文献标识码】A 【文章编号】１００８－６３１５(２０１５)１２－０３０３－０２
肺癌(carcinoma)是最常见的肿瘤之一,目前已成为造成女性或者男性死亡的首位癌症,其中NSCLC 最为常见,占所有肺癌的８０％以上.且７０％的NSCLC在发现时已属晚期,失去手术及多学科综合治疗的机会.晚期NSCLC 目前仍以联合化疗为主,但由于肿瘤本身及不同病人之间异质性,而且同一种病理类型和分期的NSCLC对于同一种化疗方案的敏感性差异很大,却不可避免的经历了化疗的毒副作用.其有效率只有２０％－４０％,中位生存期８－１０ 个月,五年生存率不到１５％.因此,正确有效的使用化疗药物显得尤为重要. 本研究通过对比分析以胸水或静脉血中ERCC１、RRM１、TYMS与TUBB３表达量选择化疗方案与直接进行顺铂、吉西他滨联合治疗两种化疗方法的临床疗效、生存期和不良反应发生情况,探究ERCC１、RRM１、TYMS与TUBB３检测在指导晚期NSCLC个体化治疗的临床意义. １ 资料和方法
１．１ 一般资料 随机选取我院２０１２年１０月至２０１３年１０月我院胸外科住院治疗的晚期NSCLC患者６８例,纳入标准为:①临床症状符合NSCLC诊断标准;②经CT检查证实存在肿瘤病灶,均经气管镜活检或穿刺或胸水病理确诊;③肿瘤分期属于Ⅲb和Ⅳ期;④初诊且未经过治疗;⑤体力状况评分(ECOGPS评分)小于３(５分法),且生存期大于３个月;排除感染性疾病、肝肾疾病、慢性心脏病等疾病,以及合并其他系统疾病.随机将所有患者分为研究组和对照组两组,两组间一般资料均无显著性意义(P＞０．０５),具有可比性.所有研究对象及其家属知晓本次研究内容并签署知情同意书.
１．２ ERCC１、RRM１、TYMS和TUBB３基因表达检测 肿瘤相关基因mRNA 表达水平实时荧光定量PCR检测试剂盒为南京生兴生物公司产品.血液(液体样本)总RNA 快速提取试剂盒(离心柱型)、cDNA 合成试剂盒、pGM－T 载体试剂盒均为Bioteke公司产品.在实验组患者入组后(未开展化疗)进行穿刺获得胸水(４０毫升)或抽取静脉血(１０毫升)做为样本,按照试剂盒操作步骤首先进行总RNA 提取,通过琼脂凝胶电泳检测其纯度,并使用分光光度仪测得D２６０nm/D２８０nm在１．７－２．１之间.然后按照cDNA 合成试剂盒操作步骤进行cDNA 合成,将所得cDNA 经PCR扩增后得到目的DNA.选用pGM－T载体试剂盒进行TA 克隆,所得质粒进行PCR鉴定,并测序鉴定所得产物序列的正确性.选用肿瘤相关基因mRNA 表达水平实时荧光定量PCR检测试剂盒,按操作步骤进行,将质粒标准品及管家基因质粒标准品等比稀释成６个浓度后进行SYBR荧光实时定量PCR检测,反应条件:聚合酶的活化２０s,９５℃,PCR 扩增４０个循环.检测出质粒样本中ERCC１、RRM１和TUBB３基因的mRNA 表达量,按照表达量的多少分为无表达、低表达和高表达.
１．３ 个体化化疗方案 研究组患者根据ERCC１、RRM１、TYMS和TUBB３基因表达量确定化疗方案:ERCC１基因低表达或无表达者采取以铂类为主的两种药物治疗,RRM１基因低表达或无表达者采取吉西他滨单药治疗或以吉西他滨为主的两种药物治疗,TYMS 低表达者采用培美曲塞二钠单药治疗,TUBB３基因高表达者需避免使用紫杉类化疗药物.研究组共计出现以下６类情况:ERCC１和RRM１低表达或无表达,而TUBB３基因高表达者６例,采取顺铂与吉西他滨共同治疗;ERCC１、RRM１和TUBB３基因均呈现低表达或无表达８例,采取顺铂与吉西他滨共同治疗;ERCC１和TUBB３基因高表达,而RRM１低表达或无表达５例,采取吉西他滨单独治疗;ERCC１和RRM１高表达,而TUBB３基因低表达者６例,采取多西他赛单独治疗;ERCC１和TUBB３ 低表达,而RRM１ 基因高表达者１０ 例,采取多西他赛与顺铂共同治疗.TYMS低表达者５例,采用培美曲塞二钠单药治疗.对照组患者均采取顺铂与吉西他滨共同治疗.用药剂量根据体表面积给予常规治疗,严重者可适当加量.用药期间患者若出现恶心、呕吐、出血等不适症状,可适当给予止吐、补充血小板等对症治疗以缓解不良反应.
１．４ 疗效判断 在患者化疗至少４ 周期后进行疗效判断,判断标准为RECISE１．０.判定结局包括部分缓解(PR)、完全缓解(CR)、稳定(SD)和进展(PD),部分缓解和完全缓解合计为有效,部分缓解、完全缓解和稳定合计为疾病控制,计算总有效率((PR＋CR)/总例数)?１００)和疾病控制率((PR＋CR＋SD)/总例数)?１００).分别在治疗前后对患者进行PS评分[１],以治疗前后评分差值(治疗后－治疗前)判定化疗对患者生活质量的改善效果:①部分改善: 差值＝－１;②完全改善:差值≤－２;③稳定:差值＝０;④下降:差值≥１.总改善率＝(部分改善＋完全改善)/总例数?１００.同时对患者治疗期间出现的不良反应进行评级,具体参照WHO 化学药物毒副反应评定标准[２]评定等级.
１．５ 数据整理和统计 研究所得结果经Excel建立数据库,利用SPSS２０．０进行统计分析.两组间一般资料(年龄、性别、病理类型等)比较采用t检验和卡方检验,两组间治疗总有效率、改善率、不良反应发生率比较采用卡方检验,两组间治疗前后PS评分比较采用秩和检验,检验水准α＝０．０５.P＜０．０５有统计学意义. ２ 结果化疗至少４周期后,研究组２０例患者中PR、CR、SD 和PD 分别有２３例(５７．５％)、３例(７．５％)、８例(２０．０％)和６例(１５．０％),对照组２８例患者中PR、CR、SD和PD 分别有９例(３２．１％)、１例(３．６％)、６例(２１．４％)和１２例(４２．９％),两组总有效率分别为６５．０％和３５．７％,疾病控制率分别为８５．０％和５７．１％,研究组的总有效率和总控制率均显著高于对照组(x２ ＝５．６７、６．５７,P＝０．０２、０．０１).对照组的进展率显著高于研究组(x２＝６．５７,P＝０．０１).
３ 讨论在晚期肺癌临床治疗的诸多方案中,化学治疗(化疗)作为一种全身性治疗,因其能最大程度地杀灭患者体内的肿瘤细胞,是目前最主要的肿瘤治疗手段.但是,临床证据显示,肺癌患者对传统化疗的反应个体差异显著,仅部分肿瘤患者从化疗获益,而相当部分的患者因化疗药物的毒副作用而死亡.随着第三代化疗药物吉西他滨的开发应用,吉西他滨联合顺铂的化疗方案得到临床认可和广泛应用.但是随着临床NSCLC患者的化疗观察,发现吉西他滨联合顺铂化疗方案虽可显著改善患者的生活质量和提高生存时间,但是个体间疗效差异大,一些患者在治疗无效的情况下还经历药物的毒副作用,患者总生存率在４０％以下[３,４].因此针对晚期NSCLC,如何正确选择化疗药物,是提高化疗有效率,延长生存期的关键.临床上开发出一种新的化疗思路,即个体化化疗.此化疗思路及考虑癌症患者药物基因组学和药物遗传学特点,选择最佳且特异的化疗药物方案进行化疗.个体化化疗方案已在临床上得到广泛认可和应用,经临床观察,该方法可显著提高化疗的针对性,提高治疗有效率,
减低化疗药物的毒副反应,同时改善患者的生存质量[５]. 本次研究通过利用ERCC１、RRM１、TYMS与TUBB３基因表达情况选择患者个体化化疗方案为研究组,采用顺铂与吉西他滨联合统一治疗为对照组, 对比分析发现:研究组的总有效率(６５．０％)和总控制率(８５．０％)均显著高于对照组(３５．７％、５７．１％),提示个体化化疗可提高化疗有效率.在改善生活质量上,研究组和对照组的PS评分改善率分别为７５．０％和５０．０％,两组间PS评分改善率差异有统计学意义(P＜０．０５),对照组的进展率(４２．９％)显著高于研究组(１５．０％),有统计学意义(P＜０．０５).提示研究组治疗方法可改善患者生活质量.两组间不良反应总发生率差异无统计学意义(P＞０．０５).但血液系统不良反应研究组明显低于对照组,有统计学意义(P＜０．０５).研究组不同系统的不良反应严重程度均低于对照组,但无统计学意义(P＞０．０５).提示个体化化疗方案能够降低不同系统不良反应的严重程度,能够降低血液系统不良反应的发生率,但在改善其他系统不良反应的发生上作用不明显.研究组中位生存期１６．６个月.对照组中位生存期１２．４个月.研究组１年生存率显著高于对照组(P＜０．０５),研究组２年生存率高于对照组,但无统计学意义(P＞０．０５).
提示个体化化疗方案能够延长患者中位生存时间,能够延长患者生存率. 综上,通过实时荧光定量PCR 技术联合检测晚期期NSCLC患者胸水或静脉血中相关基因(ERCC１、RRM１、TYMS和TUBB３)表达水平,能够筛选出合理有效的化疗药物,用于指导晚期NSCLC患者个体化治疗,可提高治疗有效率和疾病控制率,能够改善晚期NSCLC患者的生活质量,能够延长患者生存期,能够适当降低不良反应程度,值得进一步推广及研究.
参考文献[１] 孙卫红,陈友轩．非小细胞肺癌个体化治疗疗效相关基因检测分析[J]．临床肺科杂志,２０１３,１８(５):９５６－９６９． [２] 宋鑫明,杨宇．ERCC１对非小细胞肺癌铂类化疗疗效的影响及意义[]J．临床肺科杂志,２０１３,１８(１２):２２７８－２２８２． [３] 柯红,崔洁,王小松,等．ERCC１、RRM１和TUBB３指导个体化治疗方案治疗晚期非小细胞肺癌的评价[J]．重庆医科大学学报,２０１３,３８(５):５０２[ －５０５． ４] 朱轶峰,崔贵,景凯,等．ERCC１、RRM１、TYMS、TUBB３表达对晚期非小细胞肺癌个体化治疗的应用分析[J]．中国临床研究,２０１５,２８(６):７３６－７３９．
论文作者:尹志永１ 杨大勇１ 杨立丰２ 李华３ 王铁军３ 陈丽娜１
论文发表刊物:《中国综合临床》2015年12月供稿
论文发表时间:2016/3/2
标签：患者论文; 个体化论文; 基因论文; 晚期论文; 有效率论文; 对照组论文; 肺癌论文; 《中国综合临床》2015年12月供稿论文;