十堰市太和医院（湖北医药学院附属医院）胸心大血管外科 442000
主动脉夹层（aortic dissection，AD）是指在主动脉中层出现退化、变性、坏死等结构异常基础上，内膜撕裂，血液进入中层形成假腔，或由于动脉滋养血管破裂后导致壁内血肿形成假腔，假腔逐渐扩张发展为夹层。目前发病机制尚不十分清楚，现对AD的易患因素及发病机制的研究进展做一综述。
1 主动脉夹层的病因学调查：
1.1 先天性因素
目前已知有4种遗传性结缔组织疾病影响主动脉壁，包括马凡氏综合征（Marfan syndrome，MFS）、ED综合征（Ehler-Danlos syndrome，EDS）、主动脉瓣二叶畸形（BAV）及家族性无症状性主动脉夹层分离。
1.2 后天性因素
引起AD的后天性原因主要有高血压、动脉粥样硬化、外伤、感染、自身免疫性疾病、吸食成瘾性药物、医源性损伤（包括心导管检查，主动脉内球囊泵，冠状动脉搭桥手术及瓣膜置换术等）。外伤或滥用可卡因引发者非常少见。
2主动脉夹层的发病机制
2.1 MFS与主动脉夹层
MFS是一种常染色体显性遗传病，发病率约为1：5000，是由位于15号染色体上的原纤维蛋白-1基因的突变引起的。原纤维蛋白-1是一个具有多个结构域的糖蛋白（相对分子质量为320 000），是细胞外微纤维的主要成分。原纤维蛋白对弹力纤维的起源、组织弹性及弹力纤维的自身稳定都很重要[1]。原纤维蛋白是构成晶体、动脉、肺、皮肤和硬脑膜等结构的重要结缔组织蛋白，原纤维蛋白的突变会引起这些组织的异常表现。研究表明原纤维蛋白的缺陷能够导致组织自身稳定性受损并增加原纤维蛋白对蛋白水解作用的易感性。因此，此类患者主动脉壁薄弱，易发生夹层。MFS的病理改变为主动脉中层弹力纤维的减少、变性、断裂与坏死。动脉瘤和破裂是本病的致死性并发症。
2.2 EDS与主动脉夹层
EDS是一组遗传病，人群发病率约0.2‰，主要累及人体结缔组织。该病是由于遗传缺陷所致的结缔组织中胶原代谢障碍引起，累及主动脉导致主动脉瘤和夹层的是常染色体显性遗传的IV型EDS。EDS的血管表现是由III型胶原蛋白的基因突变造成的。III型胶原在肠道和动脉壁中含量丰富，动脉中III型胶原整合成中膜的弹力层及外膜的胶原网，因此IV型EDS以动脉夹层或肠破裂为最常见的初期临床表现。
2.3 BAV与主动脉夹层
BAV可能是引起动脉扩张的最常见的先天性异常，总人群发病率约为1%。在尸检发现的AD病人中，8%的病人属于BAV。组织学研究发现瓣膜上动脉弹性蛋白退化。对此类病人进行超声心动图检查发现，即使在年轻人主动脉根部的扩张也很常见。BAV呈家族聚集性并且在病人的一级亲属中有9%的发病率。研究发现二瓣化畸形可能由于金属蛋白酶活性增强，血管平滑肌细胞凋零导致主动脉壁中层囊性坏死，进而临床上出现升主动脉扩张，动脉瘤或夹层形成，而且这些并发症甚至在瓣膜置换术后继续存在或开始出现。BAV的基因定位尚未确定。
2.4 家族性无症状性主动脉夹层分离
研究表明大约有19%的进行胸主动脉瘤或主动脉夹层修复的病人有其他家族成员患病。这些家族成员中的许多人并未达到MFS的临床诊断标准或满足III型胶原纤维的生化异常标准。在大多数家系中，表现为表型不同的显性遗传，尤其是发病年龄显著不同。在家族中以常染色体显性遗传的方式作为独立的病变遗传，其主动脉疾病首发年龄可变范围较大且外显率较小，因此很难证实受累的对象。第一个被证实的相关染色体定位为5q13-14，称作TAAD1基因，第2个相关基因TAAD2，定位于3p24-25染色体，目前还发现定位于11q23。2-q24的FAAI基因也与慢性胸主动脉夹层有关。
2.5 高血压
高血压是主动脉夹层的最常见原因，秦小奎等分析710例主动脉夹层患者中，患高血压的患者占65.6%[2]。高血压时，由于剪切力对主动脉壁施加了一个长轴应力，增加了主动脉壁分层的倾向。实验证明，脉搏的陡峭度和血压是促使夹层蔓延的2个最重要的力学因素。表面上看，压力使血管壁层结构互相压紧，并不会引起中层分裂，但实际上在脉动性血液流动条件下的压力对血管壁产生的后果是非常复杂的，壁面切应力被许多人认为是主动脉夹层形成和发展的主要原因。这种观点认为，一方面横向切应力的增加时中层平滑肌增加，弹性纤维增多，以代偿地对抗此切应力的增加，当切应力增加超过中层的代偿力时，则引起中层结构的破坏，易发生夹层；另一方面，纵向切应力的增加易使主动脉沿着血流方向分层扩展。高血压引起胸主动脉夹层动脉瘤与主动脉中层结构特征也有很大关系，中层内1/3和外2/3的扩张性不同，外2/3的扩张性比内层强，当作用于血管壁的切应力异常增加时，由于这两部分的扩张程度不同，从而易发生夹层。血管壁的切应力由2方面的原因造成：一是血管本身变形产生的切应力；二是血液流动的壁面切应力。至于哪个起到支配作用，目前还没有相关研究和论述。Mikich对压力的影响进行了定量的分析，认为压力对AD的扩展起到的作用是很小的，同时，他认为沿夹层内壁的拉力导致了AD 的扩展。
另外，慢性高血压影响主动脉壁的构成，造成内膜的增厚，纤维化，钙化及细胞外脂肪酸沉积。内膜的不断增厚将抑制主动脉壁的氧气供应及营养支持，进而会导致血管平滑肌的坏死及弹性组织的纤维化，这将会造成血管壁的僵硬及对搏动压力的易受损性，形成主动脉瘤及主动脉夹层分离的基础。
2.6 动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是升主动脉瘤第二种常见的退行性病变[3]。粥样斑块的形成，可压迫、侵及主动脉中层的营养血管。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆高血压导致的内膜增厚，加上粥样硬化斑块的形成，会造成血管官腔狭窄，甚至形成如洋葱切面样的外观，且周围常有少量单核细胞及淋巴细胞浸润和结缔组织增生，从而使得主动脉中层营养不良，导致主动脉中层平滑肌细胞和弹力纤维发生变性、断裂、溶解或消失，甚至为瘢痕组织所取代。这些改变造成了主动脉中层结构的薄弱，促使主动脉夹层的发生，并在发展过程中起了推动作用。
大多数学者对动脉粥样硬化引起AD持否定态度，原因有2个：（1）AD多发生于升主动脉，而动脉粥样硬化多累及降主动脉，升主动脉累及较少；（2）在动脉粥样硬化严重区域，夹层多比较局限，因为周围的纤维化和钙化限制了夹层的进展。但Meszaros等报道的84例AD中确有5例破口起于粥样斑块或斑块边缘。Nakashimad等的研究也显示B型夹层多有比较严重的动脉粥样硬化。
2.7 炎症性疾病
一项回顾性研究调查了20591例尸检结果，结果发现有443例主动脉瘤，其中有30例（7%）和动脉炎有关，而15%的胸主动脉瘤和5%的腹主动脉瘤归因于动脉炎。巨细胞动脉炎、系统性红斑狼疮（SLE）、肾性胱氨酸病等患者中常有主动脉壁的炎症性改变。感染性疾病能够破坏血管壁的中层，造成主动脉壁的薄弱、膨胀、TAAD。自发性免疫性疾病会影响中膜的滋养血管，加重主动脉壁的营养缺乏。免疫组化研究发现激活的T淋巴细胞和巨噬细胞可加剧平滑肌细胞的破坏和基质的降解，并促进夹层的形成。而且，自身免疫性疾病也可加重动脉壁的营养缺乏，促使AD的发生与进展。
统计学分析发现巨细胞动脉炎患者发生主动脉瘤的概率是正常人的19倍。巨细胞性主动脉炎的机制可能是，机体对动脉壁的某种成分的一种免疫反应。内、中膜弹力层的破坏主要引起肉芽肿反应，致血管纤维化，堵塞。有时可发生管壁剥离撕裂。
2.8 损伤
外伤也可成为AD发生的诱发因素，已有外伤性AD的多例报道。其产生机制可能是，位于固定和相对不固定交界处的主动脉在钝力作用下发生扭曲引起中层的裂伤，最常见的部位为主动脉峡部，如果不合并中层的退行性变，这种夹层通常很局限，很少出现广泛的夹层。
2.9 药物
可卡因被认为是正常血压的健康个体发生AD的一个原因。儿茶酚胺在AD发生的过程中可能起到重要作用，儿茶酚胺诱导的血压急骤升高，可引起主动脉壁上压力差的突然增大，进而导致内膜撕裂。突然停用β受体阻滞剂继发的血压突然反弹升高也被报道是AD的原因之一，机制可能与可卡因诱导的AD相似。
2.10 假性动脉瘤
假性动脉瘤仅为瘤样扩张，但不是动脉壁的全层扩张，瘤壁仅有外膜或部分中层形成。假性动脉瘤可发生于创伤、感染或手术操作之后。手术操作引起假性动脉瘤，多在主动脉插管或缝线处。因技术操作错误，或应用劣质的移植物与缝线材料，引起内膜撕裂所致。
2.11 医源性损伤
此类AD通常与导管介入手术有关，或者发生于瓣膜、动脉的手术中及手术后，亦或与主动脉内球囊反搏术有关。由于此类原因导致的主动脉夹层，大约占总数的5%，而且大多发生于降主动脉。有学者认为动脉粥样硬化的程度和医源性夹层的形成有关联。
2.12 高同型半胱氨酸（Hcy）
研究认为高血浆Hcy是心血管疾病的危险因子，由于心血管系统中降解Hcy的巯基转化通路缺少，使得心血管系统对于Hcy的毒性作用较为敏感。高血浆Hcy可能从以下方面参与主动脉夹层或主动脉瘤的发生、发展。（1）高血浆Hcy促进血管内皮损伤和动脉粥样硬化形成；（2）高血浆Hcy促进动脉基质蛋白降解。
对主动脉夹层患者按发病时间分急性期和非急性期，有人对两组患者的血浆Hcy水平进行过研究，发现两组间的血浆Hcy水平无差别，因此，推断主动脉夹层患者血浆Hcy水平增高并非急性期的应急反应。但亦有研究认为Hcy可以从受损的组织中释放，其过程是组织破坏可促进特异的甲基化反应，产生并释放Hcy。高血浆Hcy是导致发生主动脉夹层的原因，还是发生主动脉夹层后的应急性增高，有待于进一步研究证实。
2.13 细胞外基质的改变
主动脉夹层的发病原因复杂，但任何致病因素最终都需要通过改变主动脉的自身组织结构发挥作用。主动脉夹层病人都不同程度的存在细胞外基质的异常改变。主动脉的主要细胞外基质胶原蛋白和弹力蛋白表达性状和功能的改变及降解，在主动脉夹层的形成过程中有重要作用。
2.14妊娠
在为患结缔组织疾病的病人中与妊娠有关的主动脉夹层分离是非常罕见的。妊娠本是一个正常的过程，只有在伴有其他危险因素诸如MFS、高血压等时才会发生主动脉夹层。国际急性主动脉夹层登记中心（IRAD）显示，即使是患有MFS的女性患者，主动脉夹层也多发生在妊娠期外，从而证实了除非主动脉根部内径扩张超过40mm，否则妊娠与主动脉撕裂不相关。目前多数学者都认为，妊娠与急性主动脉夹层之间的相关性可能在很大程度上是人为选择性报道的结果。
综上所述，AD是多种易感因素共同作用的结果，上述易患因素均在不同程度上导致了主动脉壁结构及（或）动脉血流动力学改变，并通过上述机制参与了主动脉夹层的发生与进展过程。随着AD病因学及发病机制研究的不断深入，将为有效预防和治疗AD等心血管疾病提供新的思路。
参考文献：
[1].张欣，何汝敏与曹久妹，主动脉夹层的发病机制研究进展. 国际心血管病杂志，2006（4）：第237-239页
[2].秦小奎，刘晓方.113例主动脉夹层的危险因素报告及文献综合分析[J].中华心血管病杂志，2006，34（6）：527-529.
[3].汪曾炜，刘维永，张宝仁等.胸主动脉瘤.心脏外科学.1512-1513
通讯作者：罗卫民，副主任医师，研究方向：心血管外科
论文作者:刘,涛,刘,华,罗卫民
论文发表刊物:《航空军医》2016年第5期
论文发表时间:2016/6/13
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