黑龙江省大兴安岭地区加格达奇区人民医院 165000
摘要：某些药物如氯丙嗪、异烟肼、甲基多巴及阿司匹林等，虽按一般剂量给药，也可引起肝脏损伤，将这类肝病称为药物性肝病。随着新药的不断问世，药物性肝病的发病率也相应增加。本文旨在探讨药物性肝病的临床诊治
关键词：药物性肝病；分型；特征
某些药物如氯丙嗪、异烟肼、甲基多巴及阿司匹林等，虽按一般剂量给药，也可引起肝脏损伤，将这类肝病称为药物性肝病。随着新药的不断问世，药物性肝病的发病率也相应增加。现在所使用的药物中，据报道，600多种药物能产生肝功能损害。据估计因黄疸而住院的患者中2％～5％是由药物性肝病所致，而由药物和酒精所致者占15％[1]。
1急性肝炎
急性药物性肝炎类似于急性病毒性肝炎，主要见于异烟肼、苯妥英钠、酮康唑以及许多化学毒物如四氯化碳等。起病较缓，全身不适、乏力不明显，消化道症状，黄疸，肝肿大较轻，可有瘙痒、皮疹等表现。实验室检查主要是ALT和AST显著升高而碱性磷酸酶可正常或轻微升高，胆红素可有不同程度的升高，白细胞计数正常或偏高，嗜酸粒细胞升高。病理学改变包括肝细胞坏死、脂肪性变、气球样变、嗜酸粒细胞浸润和胆汁淤积[2]。当肝细胞坏死伴有黄疸时，其预后较差。许多药物引起大面积肝坏死后，导致急性暴发性肝功能衰竭，甚至并发肝性昏迷而死亡。
1.1麻醉药氟烷、恩氟烷、异氟烷、安氟醚。
1.2抗微生物药磺胺、氨苯砜（dapsone，抗麻风药）、酮康唑、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺。
1.3非甾体类抗炎药扑热息痛、双氯高灭酸、吡罗昔康、舒林酸。
1.4抗惊厥药苯妥英钠、丙戊酸、卡马西平。
1.5其他 甲基多巴、罂粟碱、拉贝洛尔、尼克丁酸、氟他胺、双硫仑、替尼酸、丙基硫氧嘧啶、氯噻苯氧酸。
2药物诱导的肝内胆汁淤积
以胆汁淤积为主的药物性肝病，其临床表现、体征与实验室表现与肝内淤胆、肝外胆管梗阻、急性胆管炎相似。临床表现包括黄疸、皮疹和不同程度反映肝实质性损伤的症状，常见厌食、疲倦不适、上腹痛（或右上腹压痛）、瘙痒及肝肿大等症状和体征，其中瘙痒是胆汁淤积的较特异症状，可发生于20％～50％的黄疸患者中，最近认为其与内啡肽有关，因为鸦片拮抗剂可使症状缓解[3]。实验室表现以碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶、5-核苷酶和胆管损伤的其他指标如胆汁酸升高为特征。氨基转移酶可轻度升高，胆盐、脂蛋白X及胆固醇升高，而抗线粒体抗体阴性。
阿莫西林/克拉维酸（安美汀augmentin）是最常引起急性胆汁淤积的药物之一，其发病临床表现类似于肝外胆管梗阻。慢性胆汁淤积常见于氯丙嗪和其有关的药物。药物性肝病引起胆汁淤积的预后相对较好，一般于停药后3个月至3年恢复，仅少数出现胆管消失伴慢性进展性过程。偶有胆管损害为不可逆，进展为肝硬化。根据发生频率，可将引起胆汁淤积的药物分为以下几种。
2.1常见（>2％）红霉素、三乙酰夹竹桃霉素、诺乙雄龙（雄激素）、环胞霉素A。
2.2不常见（≤1％）氯丙嗪、同化的类固醇类、避孕剂、氯磺丙脲。
2.3罕见 三环类抗抑郁药、酚噻嗪、抗生素、口服降糖药、抗风湿药、抗甲状腺药。
3慢性肝炎
一些药物如异烟肼、双醋酚汀、磺胺类、胺碘酮、丙基硫氧嘧啶等可导致慢性肝功能损伤，类似于慢性活动性肝炎，包括肝硬化，以及慢性自身免疫性肝炎。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆前者需与慢性病毒性肝炎鉴别，后者（药物性自身免疫性肝炎）需要与特发性自身免疫性肝炎相区别。甲氨蝶呤可引起肝纤维化和肝硬化，其发生与用药剂量、疗程和给药方式有密切关系。每日服用小剂量比每周一次大剂量更容易发生肝病，累计量超过2～4g者肝硬化和肝纤维化的发生率明显提高。
临床上表现多为缓慢发病，少数为急性起病（但病理学上仍为慢性炎症）。症状为乏力、厌食、上腹部不适、肝区疼痛、尿色深等。体征可有黄疸、肝脾肿大、肝掌、蜘蛛痣。部分患者有肝外表现，如关节酸痛、关节炎、皮肤黏膜病变、闭经、多毛、痤疮等。血清氨基转移酶、胆红素、γ球蛋白、凝血酶原时间、IgG及IgM增高[4]。自身抗体中抗核抗体、抗平滑肌抗体和抗红细胞抗体可呈阳性，狼疮细胞偶为阳性。本病一般预后良好，及时停药后病情可缓解或康复。如未及时诊断和停药，可并发亚急性肝坏死。此时，黄疸加深，明显厌食、恶心、呕吐，可有出血倾向、腹水、少尿、肝浊音界缩小，可并发肝性脑病和肝肾综合征而致死亡。
4脂肪肝和脂肪性肝炎
药物引起肝细胞的脂肪变性一般无临床上的重要性，但如为弥漫性脂肪变性，可引起明显的临床症状。引起脂肪肝的常见药物有数十种，包括阿司匹林、丙戊酰胺、四环素、噻莱普汀、胺碘酮、冠心宁、二乙胺乙氧己烯雌酚、异烟肼、泼尼松龙、三苯氧胺、双氯芬酸钠、5-氟尿嘧啶、α-干扰素、IL-2等。最近引人注目的是具抗人类免疫缺陷病毒和抗肝炎病毒作用的核苷类药物如司他夫定（stavudine）、齐多夫定（zidovudine）、去羟肌苷（didanosine）等也可引起脂肪肝。临床上可有乏力、肝区隐痛等症状，可伴肝脾肿大；血清氨基转移酶可升高，可伴有γ-GT、铁蛋白和尿酸等增高；如发现伴有发热、皮疹、黏膜炎、嗜酸粒细胞增多、血管炎、骨髓抑制、肾功能衰竭、局灶性肺炎、胰腺炎等有助于诊断[5]。肝脏组织学主要表现为小泡型脂肪肝，少数为大泡型或混合型，可伴有气球样变、炎症、坏死和纤维化（非酒精性脂肪性肝炎，NASH）。影像学有典型脂肪肝表现。
5肝血管病变
5.1肝紫斑病（peliosis hepatis）
涉及本病的病源因素很多，与感染、药物、血液系统疾病、恶性肿瘤、心和肾器官移植后等因素有关。药物中包括雄激素、雌激素、避孕药、皮质激素、免疫抑制剂（如6-巯基嘌呤）、砷、氧化钍、氯化乙烯、硫化铜等，但以同化合成雄激素和长期使用口服避孕药的报道居多。
临床上可无症状或仅有肝肿大，亦可出现氨基转移酶、碱性磷酸酶和胆红素增高。严重的并发症有肝血性囊肿破裂致腹腔内出血和肝肾功能衰竭，死亡率很高。
5.2肝静脉血栓形成
长期口服避孕药或抗肿瘤药如柔红霉素、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星、达卡巴嗪等亦可引起肝静脉血栓形成和栓塞。临床表现为典型的Budd-Chiari综合征（布-卡综合征），可呈急性、亚急性、慢性过程，有肝区疼痛、肝脾肿大、腹水，而肝功能损害相对较轻。
5.3肝小静脉闭塞症
是骨髓移植的严重并发症，硫唑嘌呤在其发生中起重要的作用。其他的抗肿瘤药物如乌拉坦、多柔比星、硫鸟嘌呤、千里光生物碱及砷剂亦可引起本症。肝小静脉闭塞症病变主要累及肝小静脉（中央静脉），系由于血管内皮下结缔组织水肿，随之发生胶原纤维形成，使管腔闭塞。肝小叶中央区肝窦充血扩张，肝细胞坏死，以后出现纤维化、肝硬化。临床表现变化较大，从轻微的病毒性肝炎样症状到进展快速的暴发性肝功能衰竭。
6肉芽肿性肝炎
许多药物包括奎尼丁、卡马西平、别嘌呤醇和肼酞嗪可产生以发热、出汗、不适、厌食、黄疸或右上腹不适为特征的损伤。肝活检可见肉芽肿形成，须与许多其他原因的肉芽肿鉴别。确诊靠肝组织活检，但即使是活检也易漏诊，因为肉芽肿多为局灶性。临床仅在肝活检剖腹或尸检时发现。
7药物引起的肝肿瘤
口服避孕药可引起肝细胞腺瘤，一些药物引起恶性肝肿瘤、肝细胞癌和胆管细胞癌以及包括氯乙烯和二氧化钍引起的肝血管肉瘤。
8小结
药物性肝病的临床表现不一，从无症状的生化指标改变到致命性疾病表现，这与损肝药物的种类及引起肝病的机制不同有关。许多药物可引起无症状的肝功能酶升高，持续应用后而不继续发展。这些药物包括他克林（胆碱酯酶抑制药）、氯丙嗪、异烟肼、苯妥英和羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂等。有些病例，肝功能损害发生于无症状的丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高后，这些氨基转移酶持续升高（大于正常上限的3～5倍），预示出现肝坏死，可导致肝功能衰竭[6]。因此，药物性肝病的临床表现和程度变化较大，可包含急、慢性肝炎和肝内胆汁淤积、肝硬化、血管病变，甚至引起肝脏的良、恶性肿瘤，严重者可引起暴发性肝功能衰竭。
参考文献：
[1]姜维苓，刘世任.75例药物性肝病病例分析[J].药物流行病学杂志，2010，（8）：447-449.
[2]付斌，唐翠兰.药物性肝病312例临床分析[J].中国现代医生，2013，（23）：59-61.
[3]吴春芳.药物性肝病61例临床分析[J].中国保健营养（中旬刊），2013，（3）：572-573.
[4]陈成伟.药物性胆汁淤积性肝病[J].内科理论与实践，2014，（5）：305-307.
[5]阎俪，马雄.胆汁淤积性肝病的治疗[J].实用肝脏病杂志，2016，（6）：650-653.
[6]李在玲.婴儿胆汁淤积性肝病的治疗[J].实用儿科临床杂志，2012，（7）：476-478.
论文作者:李宏瑛
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2018年第16期
论文发表时间:2018/8/6
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