摘 要：近年来异位妊娠发病率明显升高，其中绝大多数患者尚有生育要求，随着各种诊断技术的发展，如血β-HCG水平的测定、腹部及阴道彩色多普勒超声的应用使异位妊娠的早期诊断率明显提高，使得异位妊娠保守治疗成功率逐年增加，药物保守治疗被提上了重要地位。本文重点介绍了异位妊娠的早期诊断要点，目前常用的药物甲氨蝶呤联合米非司酮、对象选取标准及评价药物疗效的标准，并对影响异位妊娠保守治疗结局的相关因素进行述。
关键词：药物保守治疗 异位妊娠 联合用药 预后相关因素
1.概述
异位妊娠(ectopic pregnancy,EP)是指受精卵在子宫体腔以外着床，依受精卵在子宫体腔外种植部位不同又分为：输卵管妊娠、卵巢妊娠、腹腔妊娠等，以输卵管妊娠最为常见，约占95%左右。本病为妇科常见急腹症，发病率约2%，是孕产妇死亡原因之一。二十年来，异位妊娠的发病率有了明显的上升趋势，对妇女的健康造成非常大的影响。许多未婚或已婚无子女患者迫切要求保留生育功能，因此治疗的同时保留患者生育功能显得尤为重要。过去本病的治疗方案以手术治疗为主，但手术治疗存在各种风险如损伤、麻醉及术后并发症等，不仅给患者带来身体上的痛苦，还增加了经济负担，甚至使患者失去再次妊娠的机会。近年来，随着实验室诊断技术（即血清β-HCG测定）准确度的提高和高分辨B型超声诊断技术的运用，异位妊娠的早期诊断率得到了明显提高，为保守治疗提供了机会。国内外对异位妊娠的治疗要求也从抢救生命转变为早诊断、早治疗以及尽可能的保留生育功能。因此，药物保守治疗成为有生育要求妇女的首选治疗方法之一。现结合国内外文献就近年来异位妊娠的保守治疗进行如下综述。
2.症状体征
异位妊娠典型的临床表现如包括如下几种：停经、阴道少量出血、腹痛，并伴随恶心、呕吐等早孕期症状，停经史一般为6-8周。当异位妊娠包块在已发生破裂或将要破裂时，部分患者会出现腹部撕裂样疼痛,主要表现在下腹部,且以患侧为甚，并出现腹痛拒按、晕厥、休克等危重症状，若处理不及时、不得当，有可能会危及妇女生命。但有的患者临床症状及体征均不典型，还需结合超声检查，血、尿HCG测定等,尽早确定妊娠部位,或异位妊娠有无破裂等以便及时予以适合的治疗方式，挽救患者生命。
3.异位妊娠的辅助检查
3.1 血清HCG测定：HCG是由胎盘的合体滋养细胞分泌的一种糖蛋白，它是由α和β两个亚基组成。因α亚基与机体内多种激素如：FSH（卵泡刺激素）、LH（黄体生成素）和TSH（促甲状腺激素）等基本相似，故相互间能发生交叉反应，而β亚基的结构则具有特异性，因此血清β-HCG的检测成为目前诊断妊娠状态的特异生化标志。目前有研究表明：正常宫内早孕在妊娠早期每48小时血清β-HCG增加大于50%,若孕妇血清β-HCG增长低于这一水平则考虑异位妊娠的可能性大。另也有研究表明当血β-HCG<2000 U/L时,异位妊娠患者血β-HCG每48小时也可呈现倍增现象,但是当高于该水平时则血清β-HCG增长水平逐渐下降进入平台期。说明血清β-HCG在诊断异位妊娠方面有其重要的作用,但是其倍增现象和宫内早孕的变化存在一定范围的交叉,因此单独使用血清β-HCG无法早期确诊异位妊娠。
3.2超声检查：输卵管异位妊娠超声表现为卵巢旁的异常结构，但异位妊娠发生的时间不同，声像图表现差异很大。早期未破裂亦无先兆流产的输卵管妊娠典型的超声表现为卵巢旁探及厚壁囊性结构，内可见卵黄囊及胎芽，可伴有胎心搏动，盆腔常无游离液体，这类异位妊娠较易诊断；有时已停止发育且无明显腹腔内出血的输卵管妊娠病灶较小，易发生漏诊；已发生输卵管妊娠流产或破裂的患者，盆腔内常可见游离液体，附件区可见输卵管妊娠病灶及凝血块包裹所形成的包块。但在异位妊娠的某一时期可出现如下情况称：假妊娠囊或蜕膜管型，即输卵管异位妊娠病灶很小，超声检查无法探及妊娠囊，而此时宫腔内有少量积血，表现为类妊娠囊样囊性结构，易误诊为宫内早孕并发胚胎停育，而此时的鉴别点在于有无“双蜕膜征”，宫内早孕可见包蜕膜与壁蜕膜形成的“双蜕膜征”，而输卵管早期异位妊娠则无此表现。因此超声检查对于异位妊娠的诊断具有安全、无创、快捷、无痛苦、准确、可重复检查等优势，但仍有一定的漏诊率，需密切结合患者的临床症状、体征及其他实验室诊断，以免延误患者病情，造成不可挽回的后果。
3.3阴道后穹窿穿刺：后穹窿穿刺术是一种传统的诊断腹腔内出血简易且快速的方法。腹腔内出血最易积聚于盆腔的最低位置，即直肠子宫陷凹，也称道格拉斯腔，即使血量不多也能经阴道后穹窿穿刺抽出血液。抽出暗红色不凝血液，说明血腹存在。一般报道显示后穹窿穿刺术的阳性率在异位妊娠破裂型可达85%,在未破裂型可达65%。但值得注意的是，当异位妊娠无腹腔内出血、出血量很少、血肿位置较高或直肠子宫陷凹有粘连时，可能抽不出血，因此后穹窿穿刺阴性亦不可完全排除异位妊娠诊断。
3.4腹腔镜检查：此为异位妊娠诊断的金标准，有文献报道其早期确诊率可达到99.4%。另外在诊断的同时亦可行手术治疗，且手术时间短，保留器官（输卵管）的可能性大，患者创伤小，术后恢复快，具有明显优越性。但约有3%-4%的患者因输卵管内妊娠囊直径过小而被漏诊，或因输卵管扩张积水和颜色改变而误诊为异位妊娠，故仍需结合患者病史及多项实验室检查等以明确异位妊娠诊断。
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4.异位妊娠的保守治疗
4.1条件
目前大家普遍采纳的异位妊娠采取保守治疗的条件为：①异位妊娠病灶未破裂或流产；②患者生命体征平稳，血流动力学稳定；③无活动性内出血倾向；④无剧烈腹痛；⑤无甲氨蝶呤使用禁忌症。
4.2保守治疗药物
药物治疗种类包括：甲氨蝶呤（MTX），米非司酮（RU 486），前列腺素类，放线菌素 D，5-氟尿嘧啶，中医中药，高渗葡萄糖及氯化钾等。高渗葡萄糖及氯化钾主要适用于宫内，宫外同时妊娠的异位妊娠的治疗。目前临床运用最为广泛的治疗方案为甲氨蝶呤50mg/m2单次肌肉注射并联合米非司酮口服治疗。
4.2.1 MTX
MTX属于一种叶酸还原酶抑制剂，主要对二氢叶酸还原酶进行抑制，使二氢叶酸无法向四氢叶酸还原，而四氢叶酸具有一定的生理活性，从而阻碍一碳基团在嘌呤核苷酸等生物合成过程中的转移作用，抑制DNA 的生物合成，进而在极大程度上抑制滋养细胞的分裂增殖，破坏绒毛组织的结构，引发胚胎组织脱落等，现阶段在异位妊娠药物保守治疗中，已经得到了极为广泛的应用。
4.2.2 RU 486
RU 486属于一种孕酮受体拮抗药，能够结合糖皮质激素及孕酮受体，和黄体酮相比具有显著较强的子宫内膜孕酮受体亲和力，从而将较强的抗孕酮作用产生出来，使妊娠的蜕膜组织及绒毛组织变性，将胚胎杀死，并为其排出提供良好的前提条件。同时，还可引发子宫内膜释放内源性前列腺素，降低黄体生成素，溶解黄体，如果绒毛组织没有黄体依赖，那么其就会变性、坏死等，对胚胎发育进行有效阻滞，最终达到流产的目的。
二者作用靶点不同，因此，联合应用MTX和RU 486能够起到协同作用，使异位妊娠保守治疗的成功率提高,且有报道称联合使用二者可使保守治疗后输卵管复通率高于单用MTX。自该方案实施推广以来多地均有报道，此法用于异位妊娠的保守治疗，可使成功率可达90%以上，相较于单用甲氨喋呤治疗的70%左右有了明显的提升。
4.3保守治疗成功及失败标准
4.3.1成功标准：
①用药后14 d血清β-HCG 持续下降，连续3次监测阴性；②腹痛缓解或消失；③阴道流血减少或者停止。
4.3.2失败标准：
①用药后血HCG无下降，或出现上升，或下降<15%；②临床症状无改善，甚至出现急性腹痛或输卵管破裂症状，则需立即中转手术治疗。
5.与保守治疗结局相关的因素
通过参阅目前所发表的相关文献，列出如下相关因素进行分析①血清β-HCG值②盆腔包块的大小③停经天数④盆腔积液。
5.1血β-HCG值
沈醒杭等研究表明当血清β-HCG＜1000mIU/ml时MTX联合RU 486治疗成功率可达90%以上，β-HCG1000～2000mIU/ml时成功率为70%左右，β-HCG＞2000mIU/ml时成功率显著低于前两者。因此随着血清β-HCG上升，MTX 联合RU 486治疗的成功率有下降的趋势，Logistic回归分析显示β-HCG是异位妊娠保守治疗成功的危险因素，故异位妊娠患者在选择保守治疗时一定要充分考虑血清β-HCG值的高低，否则既延长了患者的治疗时间又未达到治疗效果。
5.2盆腔包块的大小
张海鹰等研究表明当异位妊娠盆腔包块的直径<25mm时，成功率高达89.7%，25～35mm时，下降至56.5%,>35 mm时跌至29.6%，因此，包块的大小在某些程度上也可预测异位妊娠保守治疗的预后。但也有学者如王文慧等分析认为包块的大小对治疗结局无预测意义，其原因在于B超显示异位妊娠包块并不是单纯的妊娠囊包块大小,而是由周围的血凝块及周围组织粘连包裹形成的，也有可能是输卵管妊娠流产导致输卵管血肿形成。因而,包块的大小并不能直接反应滋养细胞的活性和血供,仍需结合血清β-HCG值、包块性质和彩超等来综合考虑，选择患者的最终治疗方案。
5.3盆腔积液
王文慧等分析认为盆腔积液量超过生理量(>1.5 cm，但小于5cm，否则为盆腔大量出血表现）治疗成功率高,提示异位妊娠病灶少量出血是治疗成功的有利因素,原因可能是盆腔积液量超过生理量(>1.5cm)是输卵管妊娠流产血液积聚于盆腔所致。对于部分盆腔积液量小于生理量而治疗成功者,考虑为输卵管妊娠流产发生早,积液已吸收,或者输卵管血肿型流产没有盆腔积液,多见于血清β-HCG值低,滋养细胞活力不强,预示治疗成功高或无需治疗。最重要的是既无盆腔积液,血清β-HCG值又高是滋养细胞活力强的表现,保守治疗成功率低。但仍有多项研究表明盆腔积液深度与异位妊娠保守治疗的最终结局没有相关性。
综上所述,近年来随着对异位妊娠诊断的不断深入研究,彩超、血清β-HCG已作为首选诊断异位妊娠的方法；根据患者的综合情况选择最佳的治疗方法，成为临床医生的首要目标；另外药物治疗对于选择性病例已取得了良好的疗效，提高了患者的生存质量。
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作者简介：
冯志萍(1990.12),女，汉族,四川乐山,现在是妇产科学的在读研究生，单位就是青海大学附属医院
马生秀：青大附院，妇科，主任医师
论文作者:冯志萍,马生秀指导老师
论文发表刊物:《医师在线》2016年11月下第22期
论文发表时间:2017/1/4
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