李自涛 沈国双通讯作者
（青海大学附属医院；青海西宁810000）
【摘要】乳腺颗粒细胞瘤（GCTB）是一种罕见肿瘤，可能来源于施万细胞（Schwann cells）。典型的GCTB是良性孤立性病变，极少数能发展为恶性GCTB。GCTB细胞具有独特的嗜酸性颗粒细胞质，以及典型的细胞核和丰富的溶酶体。免疫组化特征为S100蛋白、CD68和神经元特异性内皮酶（NSE）阳性。治疗手段为广泛的局部切除治疗，虽然有可能复发，但预后仍然较好。笔者综述近几年来关于GCTB的病理学特征最新研究，报道如下。
【关键词】乳腺颗粒细胞瘤；病理；研究进展
[ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2019）02-0190-02
最早，Weber[1]于1854年第一次提出颗粒细胞肿瘤（GCT）以来，后1926年由Abrikossoff[2]进行较为详细的描述，1931年Abrikossoff首次介绍了乳腺颗粒细胞瘤（GCTB）。乳腺GCT（GCTB）占所有GCT的5％至15％[1]。本综述总结了最新关于GCTB的病理学特征研究文献，对GCTB病理学特征进行一个较为全面的概述。
1. GCTB病理学特征
目前，关于GCT的组织学起源仍存在争议，GCT的病因学也不太清楚[2]。当Abrikossoff首次报道[1]GCT时，他推测GCT起源于骨骼肌，因为与肌原细胞相似。Churg和Work等[2]也提出平滑肌起源说。Ulrich等[3]后来认为来源于成纤维细胞和未分化的间充质/组织细胞，因为波形蛋白的染色阳性，表明间充质来源，或者组织细胞来源。然而，免疫组化分析证实它们不太可能是肌肉（由于α-平滑肌肌动蛋白阴性）或上皮（由于角蛋白或EMA阴性）起源。进一步的研究表明，单克隆抗体CD68（克隆KP-1）能够识别含糖蛋白的溶酶体，CD68与GCT细胞和神经周围神经元细胞产生反应。GCT细胞的细胞质含有S100蛋白，这是一种在神经元干远端神经末梢发现的蛋白，神经特异性内皮酶（NSE）也呈阳性。虽然，神经元不是唯一含有S100蛋白的细胞，黑素细胞和脂肪组织细胞也有。综合目前文献报道[5]，认为它们是具有神经源性特征的间充质细胞。可能起源于神经或神经外胚层，免疫组化染色和扫描电镜的一致性，表明它们起源于周围神经组织，最可能来自施万细胞，而不是神经（轴突）本身。
从细胞学角度，颗粒细胞通常源自内含有大量的细胞器，如线粒体、溶酶体或分泌颗粒的细胞。Mittal等[4]报道，通过分析颗粒细胞肿瘤超微结构，表明在这种情况下，颗粒度与分散在整个细胞质中的次级溶酶体与基底层的连续边缘相关。细胞内的大量自噬作用，有助于进一步造粒。有证据表明[5]颗粒状细胞质起源于髓鞘样物质的折叠，唯一的区别在于，GCT是细胞内发生了折叠，而髓鞘生成是细胞外的，这些细胞中的颗粒化主要通过大量溶酶体的末端自噬作用完成。除此之外，GCT细胞与Schwann细胞在电子显微镜上有许多相似之处[3]。综上，越来越多的证据表明，GCT细胞极有可能来自于Schwann细胞。
2.GCTB宏观表现
外观上，GCTB通常是实质，砂质感，均质的肿块，颜色从白色到棕褐色[4,7]。在大约40％的病例中，它们因为纤维化而异常的坚韧。GCTB是非包囊的，并且可以侵袭周围组织，特别是纤维组织、脂肪组织和胸大肌[6]。非包膜和浸润的特征呈现恶性生长模式，这样容易误诊为硬癌[1]。Kragel等[4]描述，传统上GCT是界限良好的病变。虽然，大多数GCTB也是如此，但其中很大一部分却是界限模糊的，与周围组织互相渗透。其中52％的病变界限清晰，而33％的患者边界不清楚。此外，也有报道称[3]，缺乏明确界限是GCTB的共同特征，病变内的坏死尚未见报道。
3. GCTB微观表现
在1968年，Franzen和Stenkust[4]描述了GCT的细胞学特征。包括细胞排列均匀，具有脆弱膜的大量细胞质，丰富的嗜酸性粒状细胞质，缺乏裸/双极核。Pie-terse等[2]补充报道，裸核可能是囊泡颗粒染色质的一个特征。它们发生在细胞密集区，多为片状，巢状，线状或簇状，通常浸没在透明、纤维状基质中，并与稀疏的淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和粗大神经纤维束相关[3]。通常细胞本身也是均匀的、大的、苍白的和多角形的[4]。然而，极少数情况下，可能是圆形或纺锤状的[3]。含有具有颗粒状嗜酸性细胞质的电子致密物质，细胞质也是一致的，含有丰富、密集的溶酶体，PAS为阳性，Diff-Quick染色呈蓝色，具有稳定的，低的质核比[5]，细胞核小、圆形/椭圆形、低色素和嗜碱性[2]。可能位于中央或偏心位置，具有不显眼的核仁[4]，没有有丝分裂，多形性，核多样性或异型性[6]。
4.GCTB免疫组化
目前，已经发现了一些免疫组化标志物用来鉴别GCTB。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆比如，S100蛋白，但是神经细胞、施万细胞和黑色素细胞也表达S100蛋白，而且在脂肪细胞和乳腺导管的肌上皮细胞也有表达，GCTB的免疫组化通常S100蛋白阳性。参考目前报道[6]的文献，S100对GCTB的诊断仍是一个比较敏感的指标，只有小于10%的乳腺恶性肿瘤有S100表达。GCTB也有其他一些染色阳性指标：CD68，溶酶体活性标记物，90％的病例阳性；NSE，存在于神经细胞和具有神经内分泌分化的细胞中；波形蛋白，一种中间丝蛋白。 Quiroz-Rodriguez等[4]报道GCTB中抑制素-α，钙结合蛋白（calretinin），PCIP9.5，CD57，Bcl-2也呈阳性，但尚未得到广泛的认同。CD68是GCT的特征性免疫组织化学标记物，与丰富的吞噬溶酶体有关[5]。使用S100和CD68同时诊断GCTB的准确性较高，单独使用其中一个指标时，诊断意义往往不大。因此，免疫组化标记物还需要进一步研究，目前研究[2]主要针对神经元表达的粘附分子NSE和CD57（N-CAM）。GCTB中结蛋白、嗜铬粒蛋白A、泛细胞角蛋白、细胞角蛋白AE1 / 3、EMA、胶质纤维酸性蛋白、α-平滑肌肌动蛋白、CEA、GCDFP-15、粘蛋白、HMB-45和HER-2 / neu（c-erb-2）一般染色阴性。
GCTB的免疫组织化学特征可以帮助其与乳腺恶性肿瘤相鉴别。虽然有小部分恶性病变S100染色阳性，但最后还可以借助细胞角蛋白阳性将两者区分，细胞角蛋白是乳腺癌唯一染色阳性的恶性肿瘤[5]。此外，大汗腺恶性肿瘤EMA和CEA染色阳性[2]。转移性透明细胞恶性肿瘤如肾细胞癌S100和波形蛋白均为阴性。虽然，S100作为恶性黑素瘤免疫组化一个可选的指标，但HMB-45似乎更具特异性。这也提供了一种区分恶性黑色素瘤和GMB的方法[9]，富含糖原乳腺透明细胞癌的波形蛋白和神经内分泌标志物均为阴性[6]。免疫组化对GCTB的鉴别诊断显得特别重要。
GCTB与性激素之间的关系尚无定论。虽然GCTB主要发生在绝经前女性中，并且已经有妊娠期发病的报道[4]，但免疫组化结果显示没有激素依赖性，孕激素和雌激素受体普遍为阴性[6]。但是，雌孕激素对GCTB的影响尚未完全阐述清楚，还需要进一步研究[4]。
5.总结
GCTB是一种罕见的乳腺肿瘤，临床表现和影像学方面与乳腺恶性肿瘤极其相似，导致容易误诊。虽然宏观表现没有任何特异性，但其组织病理学表现还是具有一些独特性的，其免疫组化特征也是如此。临床上大多数GCTB可以通过病理学特征进行鉴别，所有我们应该足够重视其病理学特征。
参考文献:
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基金项目：青海省卫计委医药卫生指导性课题（2017-wjzdx-60）
论文作者:李自涛 沈国双通讯作者
论文发表刊物:《医师在线》2019年1月2期
论文发表时间:2019/4/1
标签：细胞论文; 蛋白论文; 溶酶体论文; 细胞质论文; 特征论文; 阳性论文; 乳腺论文; 《医师在线》2019年1月2期论文;