（1.昆明总医院心血管内科，云南昆明650032；2.昆明医科大学研究生部，云南昆明 650500；3.昆明总医院耳鼻咽喉颌面外科，云南昆明650032）
摘要：目的 观察中青年阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)、原发性高血压(EH)及OSAHS合并EH患者血清salusins水平与颈动脉内膜中层厚度(carotidartery imima-media thickness，CIMT)的关系。
方法 选取OSAHS合并EH患者50例，设为EH+OSAHS组；同期我院就诊的单纯EH患者60例、OSAHS患者35例，同期体检中心健康体检者31例，分别设为EH组、OSAHS组、N组。监测并记录入选者血压、AHI指数、身高、体重以及血常规、生化常规结果；应用ELISA法检测各组血清salusin-α及salusin-β；并采用彩色超声诊断仪测定入选者颈动脉内膜-中层厚度（CIMT ）。
结果 ① OSAHS合并EH组的血清salusin-α、salusin-β水平及CIMT值明显高于OSAHS组、EH组及N组，差异有统计学意义(P<0.O5)；② 血清salusin-α水平（r=-0.736，P<0.05）、salusin-β水平（r=-0.731，P<0.05）与OSAHS并发高血压呈负相关关系；③ OSAHS合并EH组的血清salusin-α（r=-O.492）、salusin-β水平(r=-O.501)与CIMT有相关关系(P<0.05)。
结论 低血清salusin-α水平、salusin-β水平可能是OSAHS并发高血压病的独立危险因素；中青年OSAHS合并EH组患者的动脉硬化程度较单纯OSAHS、EH组患者更加明显。
关键词：阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；原发性高血压；salusin-α；salusin-β，颈动脉内膜中层厚度
中图分类号：R544.1
Correlation analysis between serum salusins level and carotid artery thickness in young and middle-aged patients with OSAHS combined with hypertension
WANG Xian-mei1,CHEN Cheng1,2, YANG Li-xia1,CAO Xian-bao3,et al
(1.Dept.of Cardiovascular Medicine，Kunming General Hospital of Chengdu Military Command，KunmingYunnan 650032 China;2. Kunming Medical University graduate department, KunmingYunnan 650500 China;3. Dept.of ENT ＆ Maxillofacial Surgery，Kunming General Hospital of Chengdu Military Command，KunmingYunnan 650032 China.)
[Abstract] Obstructive To observe the relationship between serum levels of salusins and carotidartery imima-media thickness(CIMT) in youth and middle-aged patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome (OSAHS) , essential hypertension; (EH) and OSAHS patients with EH.
Methods Select OSAHS patients with EH in 50 cases, set to EH+OSAHS group; Choose simple EH patients hospitalized with the same period in 60 cases, 35 patients with OSAHS, 31 cases of healthy at the same time medical center check-up, were set to EH, OSAHS group and N group. Monitoring and recording the blood pressure, AHI index, height, weight，as well as results of blood routine and biochemical general.Using ELISA method to detect the serum levels of salusin-alpha and salusin-beta;CIMT of entrants was determined by color ultrasonic diagnostic instrument.
Results (1)The serum levels of salusin-alpha and salusin-beta and CIMT values in OSAHS patients with EH group , were significantly higher than those in OSAHS group, EH group and N group, the difference was statistically significant (P<0.O5); (2) The serum levels of salusin-alpha(r=-0.736, P < 0.05) and salusin-beta(r=-0.731, P < 0.05) was negatively correlated with OSAHS combined hypertension ; (3)The serum levels of salusin-alpha(r=-0.42), salusin-beta(r=-0.501）correlations with the CIMT(P < 0.05)in OSAHS patients combined with EH group.
Conclusion Low serum salusin-alpha, salusin-beta levels may be independent risk factors for the development of OSAHS complicated with hypertension; The degree of arteriosclerosis in young and middle-aged patients with OSAHS combined EH group compared with OSAHS, EH patients are more obvious.
[Key words] Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome; Essential hypertension; Salusin- alpha; Salusin- beta；Carotid intima-media thickness
前言
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea
syndrome，OSAHS)由于起病隐匿，后期出现明显症状时，往往已出现严重的心脑血管并发症[1-2]。约50％的OSAHS患者伴有高血压，30％以上的高血压患者合并OSAHS，OSAHS 是独立于年龄、性别、吸烟、肥胖、生活压力以及心脏、肾脏疾病以外的高血压发病的独立危险因素[3-4]。
OSAHS相关性高血压是一种常见的高血压特殊类型，患者先有鼾症，然后才出现高血压 [5]。该类型高血压患者不仅很常见，而且其与单纯高血压病的临床诊治有很大不同[6]。常规的降压药物往往不能明显改善其24 小时血压，且睡眠呼吸暂停低通气指数 (apnea-hypopneaindex，AHI)越高，降压药物的疗效越差。采用持续气道正压通气 (CPAP )干预后上述难治性血压部分可获得较为满意的效果，但亦有研究表明CPAP等治疗并不能降低OSAHS合并高血压且正在口服降压药治疗的患者的血压[7]。推测OSAHS相关性高血压在发病机制上与单纯高血压有差别。
高血压的发生发展和内皮功能紊乱关系密切 [8]，OSAHS引起的低氧血症和高碳酸血症通过各种机制进一步加重血管内皮功能异常；内皮功能下降促进斑块形成，颈动脉内膜中层厚度(CIMT)增厚与动脉硬化密切相关。CIMT与晚间血压变化之间存在相关性，且salusins与CIMT有相关关系[9]。
Salusins是一种心血管活性肽，有salusin-α和salusin-β两种活性单体，二者均可引起快而显著的降低血压和减慢心率的作用[10]。本研究试图阐明salusin-α、salusin-β水平在原发性高血压、OSAHS相关性高血压患者血清中的变化情况，探讨salusins与CIMT的关系；探索OSAHS相关性高血压等难治性高血压的潜在诊治靶点，报道如下。
材料和方法
2.1一般资料 收集2014年8月至2015年9月，在成都军区昆明总医院院心内科、耳鼻喉科、睡眠监测室、体检中心就诊的中青年患者及体检者，结合病史、血压及多导睡眠图（Polysomnography ，PSG）监测结果，选择无EH的OSAHS患者35例为OSAHS组；单纯EH无OSAHS的患者60例为EH组；合并高血压的OSAHS患者50例为EH+OSAHS组；无OSAHS也无EH的体检者31例为对照组。高血压诊断参照文献[11] 标准，入选者为初次诊断原发性高血压，或既往明确诊断原发性高血压而入选时血压控制未达标，且标本采集时已停服降压药≥2周者。OSAHS诊断参照文献[12]标准。排除标准：（1）其他继发性高血压的患者；（2）合并严重心、肺、消化系统疾病、肝肾功能不全的患者；（3）有感染性疾病、内分泌疾病、结缔组织病、恶性肿瘤等慢性疾病及滥用酒精或药物者；（4）有精神病史或不能理解、不能签署知情同意书及配合实验的患者。四组入选者性别、年龄构成差异无统计学意义(P>0.05)，具可比性。
2.2 研究方法 （1）病例组在睡眠呼吸监测当晚睡前、次晨清醒时及日
间测量静息血压、取平均值；（2）监测当晚测量身高（m）、体重 (kg)，计算体重指数(Body mass index，BMI)；（3）监测次晨采集空腹静脉血5 ml，对照组由门诊体检中心采集同类型标本。上述血标本室温静置2 小时后离心(1000 r/min，20 min)， 分离血清标记后置-80℃冰箱保存。采用ELISA法统一集中检测salusin-α和salusin-β，操作过程严格按照试剂盒（武汉Cloud-Clone-Corp试剂公司）说明书进行。（4）入选者在我院心内科彩超室由同一名超声医生进行颈动脉内膜中层厚度（CIMT）测量；（5）据睡眠呼吸监测结果计算呼吸暂停低通气指数AHI的总数（AHI总数=睡眠中呼吸暂停次数+低通气次数），并记录血常规（血红蛋白HB）及生化常规结果：低密度脂蛋白胆固醇 LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇 HDL-C、同型半胱氨酸（HCY）等。
2.3 统计学分析 应用SPSS 17.0统计软件进行统计学处理，计量资料以
均数±标准差(x±s)表示，多组间比较采用方差分析(F检验),多个样本均数两两比较采用S-N-K、LSD-t检验；logistic回归法评价各变量与OSAHS并发高血压病之间的相关关系，相对风险度以比值比OR和95%的置信区间（CI）表示；P <0.05为差异有统计学意义。
结 果
3.1 一般资料比较 ①各组入选者年龄及性别构成差异无统计学意义（P>0.05）；EH+OSAHS组 吸烟患者(32例)较N组（11例）、OSAHS组（19例）、EH组(27例)高(P<0.05)；②体重指数（BMI）：EH+OSAHS组较N组、OSAHS组、EH组升高，差异有统计学意义(P<0.05)，除OSAHS组与EH+OSAHS组组间比较差异无统计学意义(P>0.05)外，其余各组间两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)；③收缩压SBP：N组与OSAHS组、E组与EH+OSAHS组相比差异无统计学意义(P>0.05)，其余组间两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)； ④舒张压DBP：EH+OSAHS组较N组、OSAHS组、EH组均明显升高，各组间两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)； ⑤ HDL-C水平：三个病例组与N组比较均有所降低， OSAHS组与EH组、EH+OSAHS组比较差异无统计学意义(P>0.05)； ⑥ LDL-C水平：EH+OSAHS组较N组、OSAHS组、EH组均有所升高，差异有统计学意义 (P<0.05)，但OSAHS组与EH组、N组相比差异无统计学意义(P>0.05)； ⑦HCY水平：除EH+OSAHS组与N组比较（P =0.019）差异有统计学外，其余组间比较差异均无统计学意义，其中N组与EH组比较，P =0.073；⑧HB水平：除EH+OSAHS组与EH组（P =0.004）、N组（P =0.007）差异有显著统计学意义外，其余组间比较均无统计学意义。⑨呼吸暂停低通气指数（AHI）：EH组、N组相比差异无统计学意义(P>0.05) ，其余各组间比较差异均有统计学意义(P<0.05)； ⑩颈动脉内膜中层厚度（CIMT）：OSAHS组与N组比较差异无统计学意义(P>0.05)，但二者分别与EH组、EH+OSAHS组比较差异均有统计学意义 (P<0.01)。见表1。
表1 四组入选者临床资料比较 (x±s)
注：（单位）BMI：kg/㎡；SBP、DBP：mmHg(1 mmHg=0.133kPa)； HDL-C、LDL-C：m mol/L；HCY:u mol/L；HB:g/L；AHI：次/h；CIMT：mm。
3.2 血清salusin-a水平:N组>OSAHS组>EH组>EH+OSAHS组；除OSAHS组与EH组差异无统计学意义(P>0.05)外，其余组间两两比较差异均有统计学意义(P< 0.01)。见表2。
3.3 血清salusin-β水平: N组>OSAHS组>EH组>EH+OSAHS组；OSAHS组与N组、EH组比较差异无统计学意义(P>0.05)；其余各组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
表2 各组血清salusin-α、salusin-β水平
注：salusin-α、β单位：pg/ml；F=MS组间/MS组内（MS：均方）；与对照组比较：*P<0.05；与OSAHS组比较：#P<0.05；与EH组比较：△P<0.05；与EH+OSAHS组比较：□P<0.05。
3.4 回归及相关分析：（1）多元logistic回归分析结果显示，血清salusin-α、salusin-β水平与OSAHS并发高血压呈负相关关系：salusin-α(OR=-0.736，差分的95%CI：0.541～3.336；P<0.05)； salusin-β(OR =-0.731，差分的95%CI：-0.018～2.628；P<0.05)。低血清salusin-α、salusin-β水平可能是OSAHS患者并发高血压病的独立危险因素。（2）EH+OSAHS组的血清salusin-α（R=-O.492）、salusin-β水平(R=-O.501)与CIMT有相关关系(P<0.05)；中青年OSAHS合并EH组患者的动脉硬化程度较单纯OSAHS、EH组及N组患者更加明显，低血清salusin-α、salusin-β水平可能加重了同龄者的动脉硬化程度。
讨 论
2003年美国预防、监测、评估与治疗高血压全国委员会第七次报告(JNC7) 将OSAHS列为已知高血压的首位原因。阻塞性睡眠呼吸暂停是反复缺氧再复氧的过程，可引起氧化应激和炎症损伤，成为慢性间歇低氧（CIH）与血压相关性损害的细胞和分子基础[13]。OSAHS相关性高血压患者在长期慢性缺氧/再复氧的氧化应激状态下引起夜间以副交感神经张力为主转为以交感神经张力为主的调节机制，患者生理性“勺状”血压变化趋势减弱甚或消失[14-15]。该类型高血压有两个临床特点：①多数患者常先有鼾症表现或先诊断OSAHS,以后逐渐出现高血压；②纠正睡眠呼吸暂停后，血压会有所下降甚至恢复正常。但有些OSAHS相关性高血压在完全纠正了睡眠呼吸暂停后，血压也不能恢复到正常，仍然需要一定剂量的降压药控制血压，但一般性抗高血压药效果经常欠佳[16]。侧面反映高血压患者如果合并有睡眠呼吸暂停，会使高血压的程度加重；同时OSAHS可能更易于在有较重的睡眠呼吸紊乱和（或）伴有明显波动性的低氧血症的高危人群中诱发高血压。研究表明，OSAHS已成为顽固性高血压的最主要病因，本文收集的85例OSAHS患者中50例合并高血压，占58.82％，与目前的研究相符[17-18]。
但目前OSAHS相关性高血压的发病机制尚未完全明确，且并非所有OSAHS相关性高血压患者均愿意接受或能耐受CPAP治疗。因此，发现新的、更便捷有效的蛋白、细胞因子等生物学标记物将为OSAHS相关性高血压等顽固性高血压患者提供新的临床诊治思路。
Salusins是日本学者Shichiri等于2003年发现的具有内源性调节作用的心血管活性肽，包含salusin-α和salusin-β两种活性单体 [10]。在人心脏组织几乎检测不到salusins的表达，而在血浆、尿液及其他大多数组织中检测到 salusins 和 (或 )其 mRNA存在。推测其可能通过内分泌或旁分泌的方式作用于心脏，产生心血管效应[19-20]。Salusins具有抗动脉粥样硬化等心血管效应[21]，Watanabe等[22]表明salusins水平与高血压病及其临床合并症有相关关系。Salusins两种单体均可引起快而显著的降低血压和减慢心率作用，且研究表明salusin-β的降压作用强于salusin-α，是迄今发现的最有效的降压多肽。其次，Salusins 可减轻缺氧/复氧引起的心室肌细胞钙超载，达到保护心肌的作用[23]。
本研究结果显示，salusin-α和salusin-β水平在对照组（N组）最高，OSAHS组次之，EH组再次之，在EH+OSAHS组最低，且二者与OSAHS患者并发高血压存在负相关关系，提示二者在高血压发生发展中起一定作用，与文献报告一致[24]。推测高血清salusin-α和salusin-β可能是OSAHS患者并发高血压的抑制因子之一。而这种抑制作用可能是通过抑制自身血压升高、减轻缺氧/复氧引起的心室肌细胞的钙超载、抗动脉粥样硬化等实现[23,25]。该研究中，血清salusin-α和salusin-β水平在EH组、0SAHS+EH组患者中明显降低。而高血压患者一般交感神经活性增强，尤其在OSAHS相关性高血压患者中，夜间交感神经张力明显增强，取代副交感神经成为主要调控机制[21]。故推测Salusins可能通过激活副交感神经起到降压的作用。血清salusin-α水平在单纯EH组和单纯OSAHS组之间差异无统计学意义（P>0.05），OSAHS组血清salusin-β水平与N组和EH组比较差异无统计学意义（P>0.05），该结论可能与环境因素有一定关联。因云南地处低纬高原，空气干燥而稀溥，长期居住于慢性缺氧环境下的居民，供氧与耗氧失去平衡，低氧刺激肾脏促红细胞生成素（EPO）生成增加，引起红细胞代偿性增加，血液粘稠度增高、微循环障碍、组织缺氧，最终引起全身多器官缺血、缺氧性改变 [13,26]。推测这种低氧通气反应钝化导致的病理改变可能对该地区高血压人群的血清salusins水平产生一定影响，最终得出EH组和OSAHS组salusin-α、salusin-β差异无统计学意义。但也不排除与样本量过小、单中心的局限性研究有关。
本研究中，作为反应血管内皮损伤的一种氨基酸，同型半胱氨酸（HCY）在EH+OSAHS组明显升高，与既往研究[27-28]认为的OSAHS相关性高血压患者存在内皮损伤结论相符。颈动脉内膜中层增厚是动脉粥样硬化的早期表现，且与全身动脉粥样硬化呈平行关系。该研究中，EH+OSAHS组的CIMT值较单纯EH组和OSAHS组明显增高(P<0.01)。 相关分析显示OSAHS合并EH组的血清salusin-α（R=-O.492）、salusin-β水平(R=-O.501)与CIMT呈相关关系(P<0.05)。该研究认为中青年OSAHS合并EH组患者的动脉硬化程度较单纯OSAHS、EH组患者更加明显。
结语
血清Salusins水平与中青年原发性高血压、OSAHS相关性高血压密切相关，且在OSAHS相关性高血压组中与颈动脉内膜中层厚度呈相关关系。Salusin-α、salusin-β水平在OSAHS并发高血压的进程中扮演了重要角色。Salusins可能成为今后原发性高血压、OSAHS相关性高血压患者治疗的新靶点。但由于本研究是单中心、小样本的设计，研究结论存在一定的局限性，还需大样本、多中心的随机对照研究加以阐述。
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论文作者:王先梅1，陈成1，2，杨丽霞1，曹现宝3，孙景豫3，秦鼐1，
论文发表刊物:《世界复合医学》2017年第5期
论文发表时间:2017/9/4
标签：高血压论文; 统计学论文; 血清论文; 患者论文; 水平论文; 差异论文; 意义论文; 《世界复合医学》2017年第5期论文;