摘要：结核性脑膜炎（TBM）是一种严重的肺外结核性，约占全部结核病的 1%。TBM 的死亡率和致残率高，至今仍是发展中国家最严重的疾病之一。儿童患者及合并 HIV 感染的结核性脑膜炎患者死亡率明显增高。结核性脑膜炎的具体发病机制仍不清楚，细菌和宿主的遗传因素在结脑的发病机制中发挥了至关重要的作用。尽管现代医学技术的进展，TBM 的早期诊断仍存在困难。TBM 的诊断依赖于临床表现、实验室检查以及影像学检查，脑脊液细菌涂片或培养找到结核分枝杆菌可确诊。早期诊断和治疗尤为关键。临床上往往从经验判断开始抗结核治疗。WHO 指南推荐至少六个月的抗结核治疗。然而，部分指南推荐延长抗结核治疗至 9-12 个月。早期使用类固醇类激素可降低死亡率。抗结核药物耐药性与高死亡率相关。该综述描述了结脑的各个方面，重点强调结核性脑膜炎的早期诊断和治疗。
关键词：结核性脑膜炎（TBM）；诊断；类固醇激素；治疗
结核性脑膜炎是由结核分支杆菌引起的脑膜和脊髓膜的非化脓性炎症，是一种严重的中枢神经系统破坏性疾病，其高死亡率和致残率至今仍是发展中国家最严重的疾病之一。尽管现代科技技术的进步，对结核性脑膜炎的发病机理有了更加深入的研究，但是其具体发病机制仍不十分清楚。早期诊断对结核性脑膜炎（TBM）的治疗及预后十分关键。目前结核性脑膜炎的诊断方法已取得很大进展，新型检测方法如 ELISA 法、PCR检测结核分枝杆菌 DNA 等为 TBM 的诊断提供了更多选择，但其早期诊断仍缺乏一个快速、灵敏、廉价的方法。结核性脑膜炎的治疗尚缺乏一个统一的标准，抗结核药物的耐药性及并发症加大了治疗的难度。本文具体就结核性脑膜炎的发病机制、诊断及治疗研究进展进行总结。
一、流行病学
全球每年大约有 2 亿人感染结核，结核性脑膜炎约占 10%。H IV 阳性患者感染后发生结核病的风险增加到 1/3，并且更易诱发肺外结核 - 尤其是结核性脑膜炎。
H IV 阳性患者 TBM 的死亡率明显增高。结核患者中，H IV阳性患者发展为严重形式的结核病的发生率是 H IV 阴性患者的五倍以上 。成人 TB 中，H IV 阴性患者死亡率约为 25% ，而H IV 阳性患者死亡率高达 67%。
二、危险因素及病原学
结核性脑膜炎的危险因素包括年龄，合并艾滋病感染，营养不良，儿童近期麻疹感染，酗酒，恶性肿瘤，成人免疫抑制药物的使用以及社区疾病的流行。儿童患者尤其是＜5 岁的幼儿TBM 的发病率显著增高。
结核性脑膜炎的致病菌为结核分枝杆菌。结核分支杆菌是一种革兰氏阳性、需要、有芽孢的、无运动能力的放线菌目。它具有抗酸性，最常见的抗酸染色法为 Ziehl-Neelsen 染色法。改良罗氏培养基为培养结核分枝杆菌最常见及最广泛使用的培养基。
TBM 主要发生在免疫力低下的患者中，合并 H IV 感染、酗酒、营养不良等患者中 TBM 的比例明显增高。结核分枝杆菌主要通过飞沫传播。结核分枝杆菌主要在肺泡巨噬细胞中繁殖。细菌通过血液循环，在 2-4 周内播散到肺外组织以及脑膜、脑实质相邻部位产生结核性肉芽肿。这些病灶通常存在于脑膜和大脑表面的软脑膜或室管膜下。肉芽肿内的结核分枝杆菌可处于休眠状态数年。当干酪样肉芽肿内的结核分枝杆菌进入到蛛网膜下腔时可发展为结核性脑膜炎。
三、发病机理
1、病原体因素
目前全球主要发现有四个基因谱：印度洋、东亚、东非 /印度、欧美 。不同基因型的结核分枝杆菌的菌株致病性不同。例如，北京株的结核分枝杆菌与 TBM 的发病关系密切，欧美菌株主要引起肺结核。此外，这两种不同基因型的结核分枝杆菌侵犯在宿主时中临床表现不同。例如，由东亚 /北京基因型的菌株引起的脑膜炎的病程相对较短，并且表现为脑脊液中的白细胞数降低，这表明不同基因型的结核杆菌能影响疾病的进程以及颅内的炎症反应。东亚 /北京型菌株与耐药性结核以及H IV 的高发病率紧密相关。泰国的一项回顾性研究发现东亚 /北京菌株的一些亚型与 TBM 的 CSF 白细胞计数以及疾病的严重程度有关，但是与死亡率无明显相关性。
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2、免疫发病机制
TBM 的免疫发病机制至今仍不十分清楚。结核分枝杆菌进入中枢神经系统，巨噬细胞立即识别它们并启动相应的固有免疫和适应性免疫应答。随后的炎症反应可导致血脑屏障的破坏、脑水肿以及颅内压的增高。小胶质细胞是 CNS 对结核杆菌产生免疫化学反应的主要细胞。一些研究显示，小胶质细胞能够产生多种细胞因子，启动或促进中枢神经系统的免疫应答（通过促进外周组织中的免疫细胞进入脑组织）。血清及脑脊液中 TNF-α、γ 干扰素升高的水平与结核性脑膜炎的严重程度呈正相关。目前有研究证实合并 H IV 感染的患者中脑脊液炎症反应可减轻。脑脊液中的 γ 干扰素水平的降低与死亡独立相关，这表明 γ 干扰素能够提高宿主的免疫及生存。
四、临床表现
医学研究委员会量表用来评估 TBM 的严重程度。根据这个量表，TBM 患者病程可分为三期: Ⅰ期的病人意识完全清醒并且无局灶性的神经系统症状；Ⅱ期患者可有感觉异常和局灶性神经功能缺损症状如轻偏瘫和颅神经麻痹；Ⅲ期病人可有昏迷和严重的神经功能损害如多颅神经损害、严重的偏瘫或截瘫。
大多数结核性脑膜炎患者在发展为脑膜刺激症状之前2-8 周有前驱不明原因的感染等疾病病史。常见的非特异性症状包括:疲倦、纳差、乏力、体重减轻、发热、头痛及肌肉酸痛。疾病发展到一定阶段患者可出现颅神经损害、视力下降、局灶性神经功能缺损、颈项强直、颅内压增高等症状。老年患者常缺乏非典型临床症状延误诊断。老年人结核性脑膜炎患者可出现亚急性痴呆如记忆障碍和人格改变的典型额叶样病变。小儿患者常表现为精神行为异常。H IV 阳性患者癫痫的发病率明显增高。癫痫约发生在 50% 的小儿患者以及 5% 的成人 TBM 患者。癫痫患者的预后较差。低钠血症是 TBM 患者中常见的代谢异常，与预后不良相关。反复呕吐、ADH 分泌异常以及脑性耗盐综合征是低钠血症的常见原因。低钠血症可加重脑水肿，因此需要紧急处理。ADH 分泌异常型高钠血症多由于下丘脑功能障碍分泌过多的 ADH 导致钠水储留，低钠血症多为正常容量型或高容量型。脑性耗盐综合征目前认为是由于抗利钠肽水平升高导致尿钠丢失过多，并伴随水分的丢失。临床补钠不可过快，防止发生脑桥中央髓鞘溶解综合征。
五、鉴别诊断
各种类型的中枢神经系统感染、血管疾病、炎症性疾病、肿瘤都需与 TBM 相鉴别。有时难以同部分细菌性脑膜炎鉴别。TBM 有六大特征：病程超过 5 天，头痛，脑脊液细胞数＜1000×10 6 /L，颜色淡黄或微混，淋巴细胞比例＞30% ，蛋白含量增高＞1g/L [21] 。一些炎症性或自身免疫性疾病（如 W egener肉芽肿、结节病）除了引起脑膜的炎症外，还会引起其他器官的炎症。
隐球菌性脑膜炎患者中头痛通常是最主要的有时甚至是唯一的临床表现。隐脑患者中脑膜刺激征常不明显，神经影像学检查往往也是正常的。脑脊液墨汁染色找到隐球菌可确诊。弓形虫感染患者也可以表现为弥漫性的脑膜炎症。脑脊液中葡萄糖的浓度明显降低时，应考虑到癌性脑膜炎的可能。约有 5% 的肿瘤患者出现癌性脑膜炎。原发性弥漫性脑膜胶质瘤是一种罕见情况，即异位细胞巢的神经胶质瘤种植在软脑膜上产生类似于慢性感染性炎症的表现。
六、临床治疗
TBM 患者应早期开始抗结核治疗。抗结核治疗往往需要在找到结核杆菌之前的经验治疗。常用的一线抗结核药物有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素、乙胺丁醇。二线抗结核药物有乙硫异烟肼、环丝氨酸、对氨基水杨酸、卷曲霉素等。喹诺酮类药物主要用于耐药性结核的抗菌治疗。大多数一线抗结核药物（乙胺丁醇除外）都能很好的通过血脑屏障。
TBM 作为一个高死亡率和高致残率的严重结核病，对临床和研究提出了重大挑战。尽管接受抗结核治疗，TBM 的死亡率仍很高，合并 H IV 感染患者的死亡率更高。
参考文献：
[1]74例结核性脑膜炎合并脑外多脏器结核患者的临床分析[J]. 唐书福,陈诚,张建勇,陈雪融,聂进,陈玲. 重庆医学. 2016(36)
[2]结核性脑膜炎86例临床分析[J]. 薛惠民. 世界最新医学信息文摘. 2016(89)
论文作者:齐兴娟
论文发表刊物:《中国研究型医院》2018年5卷3期
论文发表时间:2018/9/12
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