黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨150040
基金项目：黑龙江中医药大学博士后创新基金，编号：2015bs09
第一作者：候尚梅（1986-），女，在职硕士研究生，E-mail:80938742@qq.com
*通讯作者: 孙晓伟( 1979-) ，女，副主任医师，硕士研究生导师，研究方向: 针灸治疗神经系统疾病的临床与机理。
【摘要】 脑卒中全世界仍然是致残和致死的主要因素，提高卒中的预防和治疗方法是至关重要的。本文综述中医临床利用针刺百会透曲鬓穴提高脑卒中预防、急性治疗和康复。该针刺方法治疗脑卒中疗效显著，通过多种机制抗脑缺血再灌注损伤减轻卒中后水肿，主要涉及保护血脑脊液屏障、调控神经血管再生、调节细胞凋亡和自噬、抗免疫炎性反应等方面。
【关键词】脑卒中，脑缺血再灌注损伤，百会透曲鬓穴，机制
Protecting Mechanism of Penetrative Needling from Baihui(GV20) to Qubin(GB7) treating on Brain ischemia reperfusion injury
Hou Shang Mei1, Lei Xia2, Sun Xiao Wei2
(1. Traditional Chinese Medicine Hospital of Hegang, Heilongjiang, Hegang; 2.Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine,Heilongjiang, Harbin,150040)
Stroke remains a leading cause of disability and death worldwide despite significant scientific and therapeutic advances. In this review, we describe traditional Chinese medicine therapeutics of acupuncture from Baihui to Qubin to improve stroke treatment in early stage.This therapeutic method has shown predominate effect in treating stroke according mutiply mechanisms such as neurovascular restorative, neuronal apoptosis and autophagy, anti-immune inflammation as well as protecting blood brain barrier pathways.
【关键词】stroke, brain ischemia reperfusion injury, penetrative needing from Baihui to Qubin, mechanism
脑卒中（cerebral ischemic storke，CIS）后的脑缺血再灌注损伤（cerebral ischemia reperfusion injury，CIRI）机制主要涉及神经血管再生、自由基损伤、炎性反应以及细胞调亡等。针刺百会透曲鬓（以下简称针刺）是1972年由于致顺教授倡导的，被临床证实治疗脑卒中行之有效的的独特疗法。该针刺法操作简便易行，疗效显著，可以加强海马脑区与额叶、顶叶之间的脑网络连接，改善脑卒中患者记忆能力和后遗症。
1.保护血脑脊液屏障
缺血后增高的基质金属蛋白酶( matrix metalloproteinases，MMPs)通过作用于血脑脊液屏障（blood brain barrier,BBB）内皮细胞之间的紧密联接(tight junction,TJ),导致BBB通透性增加，而ZO-1(Zonula occludens,ZO-1)是MMP-9的作用底物，因此脑缺血再灌注后的BBB损伤可能与ZO-1 蛋白的减少有关。研究发现早期进行针刺干预治疗能不同程度地加速基底膜及TJ的修复，减轻血管内皮细胞肿胀，减低血清中的S100B蛋白含量，从而改善大鼠脑缺血再灌注后BBB的结构损伤，减轻缺血再灌注后BBB的通透性，拮抗脑水肿。针刺也可能通过抑制内源性MMP-9 合成和分泌，减轻 MMP-9 导致的基质降解，减轻血管源性脑水肿形成，减少白细胞浸润以及继发脑损伤。另有研究表明该针刺方法也可能通过抑制水通道蛋白(Aquaporin,AQP)-4 蛋白合成和分泌，降低或减弱 AQP-4 相关信号传导途径，阻断血管源性脑水肿的形成，降低水通过血-脑脊液屏障向脑实质流动而发挥拮抗脑水肿作用。
2.促进神经与血管再生
针刺可以通过改变血清中抑制因子的表达来促进神经干细胞分化，通过上调VEGF，诱导内皮细胞增生和新生血管形成，也可抑制血管血浆内皮素(endothelin，ET)和降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)的释放及其生物活性[7] ，保护神经元突触结构的完整性。针刺可在ICH急性期通过促进内源性胶质源性神经营养因子(glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF)表达、早期抑制血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表达，后期促进VEGF的表达等途径发挥神经重塑作用，促进血肿周围脑组织的脑源性神经营养因子表达增加。针刺能上调β-链蛋白(β-catenin)表达，激活Wnt(Wingless integrated) 信号通路，参与调控脑出血大鼠脑组织中神经干细胞的增殖与分化[1]，增强侧脑室室管膜下区和海马齿状回的Nestin因子表达，激活内源性神经干细胞（Neural stem cell,NSCs)的表达，促进神经功能的恢复与重塑[2]。
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3.抑制免疫炎性反应
炎性免疫细胞反应的发生与致炎作用的细胞因子，如肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor,TNF)-α、γ-干扰素(Interferon,IFN)、白介素(Interleukin,IL)-1、IL-6、IL-8及抑炎作用的细胞因子，如IL-10、IL-13、转化生长因子(Transforming growth factor)-β 等密切相关。针刺通过下调细胞间黏附分子(Intercellular cell adhesion molecule，ICAM)-l，抑制白细胞和血管内皮细胞黏附，其机制可能与抑制脑核转录因子(Nuclear transcription factor,NF)-κB、TNF-α 蛋白表达、降低缺血再灌注后的炎症反应有关[13]，也可能通过抑制脑缺血再灌注损伤后凝血酶引起的毒性作用，进而下调NF-κBp65的表达。针刺可以抑 制Toll样受体(Toll-like receptors,TLR)-4的表达[4]，激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinosmde-3-kinase,PI3K)/AKT通路[5]，使自由基损害降低，减少IL- 1β等炎性因子的释放。CD40 / CD40L 信号系统是众多炎症信号通路中的一个重要通路，针刺在急性颈动脉粥样硬化性脑梗死患者的治疗中能够，降低患者血清 s CD40L 水平，减轻炎症反应，进而增强颈动脉粥样硬化斑块的稳定性。
4.清除氧自由基，抗氧化应激损伤
脑缺血再灌注损伤导致过量的活性氧自由基攻击缺血损伤区，启动炎性细胞和细胞因子，介导瀑布式炎性级联反应。针刺可明显提高家兔血浆中NO含量，提升脑组织SOD活性，降低脑组织中MDA含量，上调脑出血大鼠脑组织转录调节因子(NF-erythroid2-related factor 2,Nrf2)，激活Nrf2-ARE (antioxidant responsive element，ARE)信号通路，诱导血红素加氧酶1 (heme oxygenase,HO-1)及醌氧化还原酶 (quinone oxidoreductase 1，NQO1)的表达，对抗氧化应激损伤。糖酵解代谢中的烯醇化酶同工酶γγ型,神经元特异性烯醇化酶(Neuron specific enolase,NSE)，特异性地存在于神经元和神经内分泌细胞中[6]，针刺可能通过抑制脑出血大鼠急性期脑组织中兴奋性氨基酸的谷氨酸和天门冬氨酸合成和分泌,减轻由兴奋性氨基酸引发的一系列兴奋性毒性所导致的继发性脑损害，阻抑神经细胞内超载、稳定细胞内环境、减轻兴奋性毒性对脑组织的损伤。
5.抗细胞凋亡和自噬
细胞调亡是诱导神经系统损伤的重要机制，针刺督脉对细胞凋亡具有重要的调节作用。针刺不仅下调FADD(Fas-associating protein with a novel death domain)和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinylaspartate specific proteinase,Caspase)-8表达，同时降低炎性细胞因子NF-κB水平，抑制NF-κB信号通路转导功能，调控一系列凋亡相关因子。孙世晓等研究证实电针百会、曲鬓、前顶穴，能上调Bcl-2/Bax比值，使异源二聚体增加，抗凋亡。AIF介导的细胞调亡是代表了独立于Caspase信号通路之外的另一条调亡途径，脑出血急性期立即针刺能有效的减少血肿周围细胞调亡的数量，抑制调亡诱导因子AIF蛋白表达[7]，升高调亡诱导因子Survivin蛋白表达[8]，保护脑组织中神经细胞。针刺能下调缺血脑组织Cyt-c、Caspase-3表达水平，可能通过抑制线粒体Cyt-c途径的细胞凋亡而起到脑保护作用，对大鼠脑组织中自噬相关蛋白LC3A/B蛋白的表达具有一定影响[9]。针刺法可以促进 PERK 通路的激活，且可缓解由自噬抑制剂的抑制作用和 PERK 通路活跃度降低情况[10]。
综上所述，大量研究证实针刺治疗脑卒中治疗方法独特，临床上在常规治疗基础上配合针刺手段疗效显著。针刺“百会透曲鬓”通过调节血脑脊液屏障、促进神经与血管再生、抑制免疫炎性反应、抗氧化自由基损伤、抗细胞凋亡和自噬抗脑缺血再灌注损伤。相信经过中医临床实践和更深入的研究，针刺“百会透曲鬓”在脑卒中的治疗中会取得更好的临床效果。
【参考文献】
[1]邹伟. 头针透穴法对脑出血大鼠脑组织中β-catenin表达影响的实验研究 [J]. 中医药信息, 2014, 1(31): 76-78
[2]李丹. 针刺对实验性脑出血大鼠脑组织GDNF和nestin表达的影响 [J]. 中医药学报, 2013, 4(41): 76-78
[3]吴明娟. 头穴透刺对MCAO/R大鼠缺血脑组织NF-κB、TNF-α蛋白表达的影响 [J]. 针灸临床杂志, 2017, 10(33):
[4]王卉. 针刺“百会”透“曲鬓”对脑出血急性期大鼠血清中TLR4含量的影响 [D], 2018.
[5]包宇. 针刺“百会”透“曲鬓”对脑出血急性期大鼠PI3K和p-AKT表达的影响 [J]. 针灸临床杂志, 2016, 9(32).
[6]戴晓红. 基于Nrf2--ARE信号通路研究“百会”透“曲鬓”对脑出血大鼠的脑保护作用 [D], 2018.
[7]何涛. "百会"透"曲鬓"对急性期脑出血大鼠脑组织中AIF表达影响的实验研究 [D], 2017.
[8]康晓禹. "百会"透"曲鬓"对急性期脑出血大鼠脑组织中Survivin表达影响的实验研究 [D], 2017.
[9]牛明明. 百会透曲鬓针刺法对脑出血大鼠自噬相关蛋白LC3A/B的影响研究 [J]. 中医临床研究, 2016, 12(8): 15-17
[10]邹伟. “百会”透“曲鬓”针刺法对脑出血大鼠脑组织中PERK蛋白表达影响的实验研究 [J]. 中医药信息, 2017, 2(34).
论文作者:侯尚梅，雷霞，孙晓伟*
论文发表刊物:《健康世界》2019年第01期
论文发表时间:2019/3/28
标签：针刺论文; 脑出血论文; 损伤论文; 细胞论文; 抑制论文; 大鼠论文; 蛋白论文; 《健康世界》2019年第01期论文;