摘要：程序性死亡蛋白1（programmeddeath1，PD-1）表达于多种活化细胞表面，是B7/CD28协同刺激分子超家族的重要成员。PD-1通过与其配体结合可抑制T细胞的活化增殖和细胞因子的分泌，负性调控免疫应答，诱导T细胞的凋亡。肿瘤细胞通过高表达PD-L1分子，使表达PD-1的肿瘤抗原特异性T细胞凋亡，导致肿瘤细胞逃避机体的免疫监视和杀伤。以协同抑制分子PD-1为靶点的抗体，对于几种难治肿瘤能够诱导出显著和持久的抗肿瘤效应，促进有效和持久的宿主肿瘤免疫力的发生及可控制的自身免疫性毒性。在脑恶性胶质瘤中研究综述。
关键词：PD―1/PD―L1抗体；免疫检查点；脑恶性胶质瘤
据世界卫生组织（WHO）统计，全球每年有18～60万中青年人死于脑胶质瘤，给社会和家庭带来了沉重的负担。目前脑胶质瘤主要为综合治疗，即手术治疗、放射治疗、化学治疗和免疫治疗相结合的综合治疗。由于胶质瘤呈浸润性生长且与正常脑组织分界不清，手术不可能将其彻底切除，术后常有复发，单纯手术治疗平均生存期仅6个月；由于脑胶质瘤对放疗欠敏感，故手术后辅以放疗平均生存期不超过一年半；目前化学药物治疗已成为脑胶质瘤综合治疗的重要手段，但是多数化疗药物常规静脉及口服给药难以透过血脑屏障（BBB），无法在脑内达到足够浓度，而加大给药量又会导致全身毒副作用的增加。
1 免疫检查点PD－１／PDＰＤ－L1
1.1免疫检查点
肿瘤细胞由于其单克隆性以及表观遗传学的改变，正常免疫系统能够识别其独特抗原，从而引起抗肿瘤免疫反应、清除肿瘤细胞或控制恶性细胞的生长速度。Ｔ细胞是机体抗肿瘤免疫的核心执行者。Ｔ细胞的活化不但需要由抗原提呈细胞（antigen-presentingcell，APC）提供的第一信号刺激，同时还需要协同刺激分子提供的第二信号刺激。协同刺激分子不但提供增强免疫的共刺激信号，而且还提供抑制免疫的共抑制信号，以此达到调节免疫的作用，这些免疫抑制信号即为免疫检查点。在正常机体中，免疫检查点一方面维持对自身抗原的免疫耐受，避免过强的免疫反应造成自身免疫疾病，另一方面负反馈免疫反应，避免过度刺激造成的组织损伤。目前已知的免疫检查点包括：PD－１/PD-L1/PD-L2细胞毒Ｔ淋巴细胞相关抗原４（cytotoxicT-lymphocyte-associatedantigen4，CTLA-4）／CD80／CD86和Ｔ细胞受体（Tcellreceptor，TCR）／淋巴细胞活化基因３（lymphocyteactivationgene3，LAG3）。
1.2PD-1表达及结构特点
PD-1（CD279）在双阴性αβ及γδ胸腺细胞表达，同时亦见于外周活化的CD4＋和CD8+T细胞、Ｂ细胞、单核细胞、自然杀伤细胞（nature killer cell，NK）和一些树突细胞中。当CD8+T细胞持续高表达PD-1时，其分泌的穿孔素以及炎症因子如IL-2和干扰素γ都会减少，使Ｔ细胞呈现耗竭状态。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆虽然Ｔ细胞上PD-1表达得较多，在其他免疫细胞表面也能发现PD-1的存在：前Ｂ细胞在分化过程能调节PD-1的表达；刺激Toll样受体９能上调成熟Ｂ细胞表面PD-1表达。另外，阻断Ｂ细胞上PD-1的表达增加了抗原特异性抗体反应，表明了PD-1在Ｂ细胞克隆成熟上起到了重要的作用。从结构上看，PD-1是一种Ｉ型跨膜受体，属于表面免疫分子家族。尽管在功能上与共刺激／共抑制分子CD8、CTLA-4相关，但PD-1具有重要的结构和功能上的差异。PD-1胞内段含有１个免疫受体酪氨酸转换结合域（immunorecep tortyro-sine-based switch motif，ITSM）。ITSM结合域介导了SHP家族磷酸酶的募集，从而抑制Ｔ细胞活化信号。
1.3 PD-1配体PD-L1及PD-L2的表达
PD-1有两个配体：PD-L1（B7-H1，CD274）和PD-L2（B7-DC，CD273），这两者中PD-L1占主要地位。PD-L1在髓系和非髓系细胞上都有表达。一些细胞因子如干扰素γ和肿瘤坏死因子α都能刺激ＰＤ－Ｌ１在Ｔ细胞、Ｂ细胞和上皮细胞中的表达。最近有研究显示，PD-L1除了能和PD-1结合外还能与B7-1（CD80）结合，但具体作用仍然未知。PD-L2对PD-L1的结合力是PD-L1的３倍，提示着配体之间可能存在竞争关系，但对于PD-L2作用目前少有详细研究。
2 PD-1/PD-L1相关抗体在脑恶性胶质瘤治疗中的应用
目前至少有7种正处于临床试验阶段的抗体可作为阻断剂阻断PD-1/PD-L1信号通路：3个以PD-1为靶点的单克隆抗体（monoclonalantibody，mAb）（BMS-936558/MDX-1106、CT-011和MK-3475），3个以PD-L1为靶点的mAb（BMS-936559/MDX-1105、MPDL3280A和MEDI4736）以及1个B7DC-Ig融合蛋白，评估其对晚期癌症或者丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）感染的疗效。在1期临床试验阶段，分别使用BMS-936558/MDX-1106或者CT-011单药治疗实体肿瘤或血液系统恶性肿瘤，发现患者能够耐受以PD-1为靶点的mAb，并且给予10mg/kg的最大剂量仍未出现剂量限制性毒性，但14%的患者出现了3级或4级药物相关副反应，并且存在因为肺毒性而死亡的情况。出现的免疫相关副反应包括结肠炎、甲状腺功能减低等，但总体而言，这些反应比伊匹单抗（CTLA4mAb）试验中出现的反应要更轻些。最新1项研究还表明NSCLC PD-L1的表达和肿瘤浸润性淋巴细胞存在很强的相关性。以PD-PD-L1的阻断也诱导了肿瘤持久的消退，其患者的响应率为6%～17%，发病率为12%～41%。体内PD-L1是PD-1的主要抑制性配体，但是以PD-L1为靶点的mAb相较于以PD-1为靶点的mAb治疗效果较弱。然而，这两种mAb的直接比较有些困难，因为抑制性抗体的功效还取决于它的亲和力或活动性、药代动力学和稳定性等。
3 展望
PD-L1及其配体PD-L1是近年研究比较透彻的免疫检查点分子，它们在肿瘤微环境中发挥重要的负性调控作用。最近的研究表明肿瘤细胞存在适应性免疫抵抗这一免疫逃逸机制，即肿瘤抗原特异性Ｔ细胞企图攻击肿瘤，但肿瘤细胞通过反应性上调PD-L1表达从而逃避免疫攻击。通过检测肿瘤活检样本是否存在适应性免疫抵抗这一现象有助于制定个体化免疫治疗方案。
论文作者:肖健齐,蔡文辉,赵凯,杨光,李萌,王维峰,王超男
论文发表刊物:《健康世界》2018年1期
论文发表时间:2018/4/8
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