（铜仁市人民医院）
摘要：结核性肛瘘的治疗一直是临床治疗的难题之一，尤其是对其术后创面的愈合与复发问题。目前，对结核性肛瘘的治疗方法正在不断的探索，近几十年来随着细胞生物学领域等新理论、新技术的发展，人们在细胞、分子等水平上对结核性肛瘘的活动及其影响因素有了新的认识，研究者们逐渐开始从免疫学角度去研究其可能的治疗机制。而祖国医学在通过积极的探索后，发现用中药内服对改善结核性肛瘘患者的细胞免疫功能具有一定的优势。
关键词：中药；结核性肛瘘；创面；免疫细胞；概述
结核性肛瘘（Tuberculosis Anal Fistula，TAF）是MTB在通过血液或人体自然通道到达肛门部组织后导致的特异性的感染灶，据统计，结核性肛瘘在肺外结核比例中约占3%～4%，是肺外结核比较常见的感染病变区，在肛瘘疾病中，总发病率约占5%[1][2]。目前多数学者认为其感染原因主要有两点：1）组织的TB病灶、食入的有菌食物、痰液等，使MTB经人体自然腔道传至腔口皮肤所致；2）经血液循环到达肛门引起。关于结核性肛瘘的治疗以先行全身和局部的抗结核治疗后再行手术治疗，术后继予抗结核治疗以根治病灶，缩短疗程，促进创面愈合，避免复发为最佳原则。其中早期、联合、规范、适量、全程的抗结核治疗是结核性肛瘘最关键的治愈手段。而近几十年，随着耐药性结核疾病的产生，导致在结核性疾病的治疗上受到很大的影响。因此，寻找一种能辅助抗结核药物有效的杀死残留结核菌及有效治愈结核性肛瘘的治疗新途径成为了临床医生所面临的重要问题。中药内服是祖国医药学发展中不可或缺的一部分，通过长期临床实践证明中药内服不仅能调理结核性肛瘘患者的整体机能，同时在促进术后创面愈合速度及预后疗效显著。本文就中药内服对结核性肛瘘术后创面愈合影响的研究作一概述。
1.结核性肛瘘发生发展的原因
1.1结核性肛瘘是MTB在肛门部周围组织中形成的感染，其结核杆菌的存在是影响结核性肛瘘发生发展的主要原因，而在其术后影响创面愈合的主要因素又包括：1）结核分支杆菌的侵袭；2）其疾病本身解剖部位的易感性致伤口处反复不断感染化脓，蔓延形成支管；3）炎症反复刺激致肛门组织纤维化；4）抗结核药物耐药的产生；5）结核性肉芽肿难以清除，导致病源反复发作；6）切开久久不能愈合，为其他细菌的侵袭提供了有利的条件；7）机体免疫力低下。
1.2结核性疾病在MTB感染后，疾病的转归受其宿主免疫力水平影响。医学研究表明，人体免疫功能状态在结核性疾病患者感染后对其发病的速度、发病后的治愈率以及治愈后是否复发至关重要[3][4]。而以中医理论为指导的祖国医学亦认为，结核性肛瘘多为阴液亏虚之证，此疾病的发生、发展和转归取决于正邪斗争的消长，《内经》中有云：“邪之所凑，其气必虚”。中医还认为“正气存内，邪不可干 ”。《丹溪心法》中记载：“漏者，先须服补气药生气血，用参、术、芪、归为主，大剂服之”。《医宗必读?痨瘵》中对结核性疾病治疗记载到 “补虚以补其元，杀虫以绝其根”的治疗方法。谢汇江研究证明[5]，肺结核因机体免疫功能紊乱，在当直肠黏膜及肛管皮肤受到损伤时，容易导致MTB感染，诱发结核性肛瘘。
2.结核性肛瘘的治疗方法
TAF的治疗原则是完整清除结核分枝杆菌，目前临床一般采取先行全身和局部的抗结核治疗，在不影响TAF愈合的情况下再行手术治疗，术后继予抗结核治疗以根治病灶，缩短疗程，促进创面伤口的愈合，避免复发。徐剑[6]等临床研究表明：将98例结核性肛瘘患者分为实验组和对照组，分别予手术治疗联合抗结核治疗及常规手术治疗，术后对比治疗疗效分析得出，实验组治疗效果明显优于对照组，说明手术加抗痨治疗能够改善结核性肛瘘患者的治疗效果，提高其治愈率，降低复发率，减少并发症的发生；也有众多研究者意见各异，谷云飞[7]认为结核性肛瘘属于复杂性的肛瘘，当先行处理肛瘘。刘权[8]认为若全身病状表现不明显，也可内治与外治同时进行。Zahidul[9]认为，只有在使用药物治疗疗效不明显时，才采取手术治疗的方式。
2.1抗结核治疗；结核性肛瘘一旦确诊，在无明显用药禁忌症的情况下，采取早期、联合、规范、适量、全程的抗结核治疗是结核性肛瘘治愈的关键；目前抗结核药物治疗方案主要以2HRZE/4HR疗法为主，表示前2个月为强化阶段，后4个月为巩固阶段；其主要药物有：1）异烟肼（Isonicotinic acid hydrazide）：对MTB有杀灭及抑制的作用，其生物膜的穿透性很好，因其治疗效果佳、毒副作用小、价格低廉、口服方便，被作为首选的抗结核药物。2）利福霉素类（Rifa -mycins）：以利福平为首选，利福平对多种革兰氏阴性菌（G-菌）和革兰氏阳性菌（G+菌）有杀灭或抑制的作用，尤其对结核分支杆菌最为显著，结核性疾病治疗中是首选药物之一，也是异烟肼最有效的合用药物。3）吡嗪酰胺（Pyraz -namide，PZA）：对人型MTB有非常好的抗菌作用，与异烟肼联合，在杀灭及抑制结核杆菌上可起协同作用，PZA主要通过取代烟酰胺来干扰脱氢酶作用，阻止脱氢，从而阻碍MTB对氧的利用，以影响细菌的代谢，造成其死亡。4）乙胺丁醇（Ethambutol）：它通过影响MTB菌体内核糖核酸的合成而拥有抑菌及杀菌作用，常与其他抗结核药联合应用。5）氟喹诺酮类（Fluoroquinolones，FQs）：在耐多药结核性疾病产生后，新发现的一类抗结核药物，已在临床有广泛使用；FQs有抗MTB活性的作用，且在抗结核的药物间没有发现明显的交叉耐药；作用机制为抑制细菌的DNA旋转酶（desoxyribonucleic acid gyrase），阻截DNA的正常复制、转录、转运及重组过程，从而产生快速杀灭细菌的作用[10]。近几十年，随着不规律的化疗、疗程的中断及药物的不合理使用导致耐药菌株大量产生，而临床却没有开发出更好的新型抗结核药物，这也导致在结核性疾病的治疗、转归及预后上受到很大的影响，导致结核病疫情再度上升。据《2014全球结核病报告》中显示，2013 年全球约有900万人诊断为结核性疾病，约150万人因此病而死亡[11]。
2.2手术治疗；肛瘘发病后自身没有愈合的能力，必须采取手术切除治疗才能根治。因此，TAF在抗结核强化治疗2月后，可考虑行肛瘘手术治疗。手术治疗要点：准确探查和处理内口，将感染的肛腺、肛窦及瘘道彻底清除，而后者又包括主瘘道及分支瘘道管壁及周围变硬组织的彻底清除，避免残留死腔或坏死组织引起复发；对于高位处肛瘘多采取挂线切开治疗，目的是为避免损伤到肛管直肠环而致肛门失禁，若切口过长、创面较大、组织缺损较多，可作基底部缩创缝合，加速创面愈合，以防止肛门缺损及畸形，确保肛门功能的良好。
2.3局部治疗；研究者证明术后予链霉素、祛腐生肌类药物局部创面常规换药，可加速结核性肛瘘创面愈合。陆杰等[12]研究：术后治疗组予低浓度白降丹纱条换药，对照组用普通油纱条予换药，治疗组治疗至愈合为20～36天，平均约26天；对照组治疗至愈合为26～50天，平均37.5天。经统计学分析处理，两组疗程有统计学意义（P<0.05）。局部换药要点：换药前用蘸有3％过氧化氢的纱棉烧灼创面，再予生理盐水纱棉清洗创面，将坏死组织及液化物清除，换药后再予凡士林纱条引流通畅，外加无菌敷料胶布固定。
2.4治疗现状；结核性肛瘘存在术前选取部分病理组织进行各项检测，确诊率极低的情况，故多数患者在早期很难明确是否存在结核杆菌的感染，从而无法及时正规使用抗结核药物治疗，故而更进一步延缓了创面的愈合，疾病的转归；而中国传统医药在改善肛瘘创面愈合方面有其独特的优势和特色，治疗方法也较多，如中药外敷、中药坐浴、艾灸、中药内服等，都有取得较为满意的疗效。其中，中药内服在促进结核性肛瘘术后创面愈合速度上作用显著。
3.结核性肛瘘的中药内服法治疗
3.1中药内服治疗起源；中医药在肛瘘的治疗上有着久远的历史，其治疗方式多样，且均有取得良好的治疗效果，相比西医，有着明显的优势。然而，中药内服治疗结核性肛瘘开始受到临床重视，是因近几十年，随着抗结核药物的广泛应用，耐药及药物的毒副作用的影响，导致结核性肛瘘疫情下降缓慢而起。研究者们在寻找能够辅助抗结核药物有效的杀死残留结核菌及有效治愈结核性肛瘘的治疗新途径的过程中，发现多数中药具有加速结核性肛瘘病情好转的作用。大量研究证明[13][14]，联合中药内服能够提高结核性肛瘘术后创面的愈合，提升其治愈率。宋立武[15]观察青蒿鳖甲汤加减治疗对结核性肛瘘创面愈合的影响研究中，将全组66人，实验组使用抗结核联合中药内服33人，对照组单独使用抗结核治疗33人，比较创面愈合速度，结果治疗组其平均愈合时间为（27±2.3）天，对照组其平均愈合时间为（43±4.5）天，两组平均愈合时间比较P<0.05，实验组创面愈合率明显较对照组增高。田伟[16]在26例结核性肛瘘术后创面予五味子煎剂坐浴、白芨粉换药的疗效观察中，26例患者全部治愈，仅1例患者再次手术，创面平均愈合时间为32.5天，随访6年未见复发患者。
3.2中药内服治疗作用机制；祖国医学认为结核性疾病多为阴液亏虚之证，其治法主要以“养阴清肺法”为主。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆《医宗必读?痨瘵》中对结核病治疗记载到 “补虚以补其元，杀虫以绝其根”的治疗方法。中医还认为 “正气存内，邪不可干 ”，疾病的发生、发展和转归取决于正邪斗争的消长，与机体的免疫功能密切相关。现代研究也表示，结核病人感染MTB后发病的速度、发病后的治愈率及治愈后是否复发与人体免疫功能状态非常重要[3][4]；结核菌进入人体后，与一组免疫细胞（巨噬细胞和T淋巴细胞）相互作用，有记忆T淋巴细胞参与形成对结核抗原的敏感反应，并保持终生[5]。而机体在抵制MTB感染的过程中，细胞免疫应答在其中发挥着关键性的作用。有研究显示，细胞免疫在结核菌感染时对宿主机体发挥着保护性作用[17]。Rany、Levin等[18][19]在观察免疫疗法联合化疗治疗耐药结核病人时，通过提高患者的免疫功能，能够促进疾病的预后。杨盛娅[20]等在研究益气养阴清肺法联合西药治疗肺结核时对T淋巴细胞的影响，结果显示中药联合西药组患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+T细胞亚群的水平均较对照组改善明显，有显著性差异，提示益气养阴清肺方可以改善患者T淋巴细胞的功能状态，促进机体的免疫功能恢复；因此，临床研究者认为内服中药可能是通过提高患者免疫力从而达到间接提高结核性肛瘘患者的治疗效果；林存智等人[21]证明中药肺腑汤可以调节耐结核药患者的细胞免疫功能状态，改善其临床症状。孙亚萍等人[22]证明自拟润肺汤联合西医治疗耐药结核病，能够有效促进患者临床症状的改善，同时有效提高患者的免疫功能。
3.3中药对免疫细胞水平的影响；细胞免疫中T淋巴细胞及其亚群的功能状况及数值在体内水平的高低直接影响着机体的免疫力，T淋巴细胞为细胞免疫的主要效应细胞，更是主要的免疫性调节细胞；其中以CD4+、CD8+及CD4+/CD8+T细胞亚群的水平在免疫应答的调节和效应中起着重要作用。Pichugin等[23]研究认为MTB感染时存在CD4+ T细胞比例下降，而CD8+T细胞比例升高，CD4+/CD8+比值下降甚至倒置是结核性疾病患者细胞免疫功能受损害的最显著性表现。而通过CD4+T 细胞产生的细胞因子IFN-γ及IL-2等，可激活巨噬细胞发挥作用，使其抑制细胞内结核杆菌的生长。现代研究证明中药有效成分、单味中药及其复方在T细胞免疫中发挥着重要作用。通过对其大量中药的成分研究发现，多数具有调节T细胞功能的作用；王学宏等[24]观察枸杞多糖、淫羊藿多糖、黄芪多糖、女贞子多糖是以增强T细胞功能为主的T细胞免疫佐剂，具有类似于胸腺素样的免疫性调节作用，作用于胸腺；大青叶水的煎剂在0.4-1.6g/L浓度下，可以促进刀豆蛋白A（ConA）诱导正常小鼠的脾淋巴细胞分泌IL-2，从而改善小鼠的免疫功能[25]。高浓度剂量的落地生根提取物也可促进小鼠的脾淋巴细胞增殖，促进其脾淋巴细胞分泌IL-2[26]。黄芪注射液可明显改善正常人和肺癌患者外周血中IL-2的水平，对正常人体内IL-4、IL-6水平的影响不大，而对肺癌患者的这两种细胞因子有明显抑制作用[27]。芦荟凝胶可通过改善小鼠胸腺及脾脏的重量及溶血素抗体含量，及增强巨噬细胞的吞噬作用和NK细胞活性，使IL-2恢复至正常水平，从而改善环磷酰胺所致的免疫低下小鼠的免疫功能[28]。
4.展望
在结核性肛瘘的治疗上，近几十年，由于耐药结核菌及耐药结核病的产生，现多采取抗结核治疗与免疫治疗并重的治疗方案，改善机体细胞免疫功能，加速病情的好转。然而由于西药免疫制剂存在来源制备过程困难、价格高昂，副作用较大等缺点，故众多经验丰富的临床医师正致力于开发既能改善患者免疫功能促进愈合，又可延缓耐药性的产生，毒副作用小，价格低廉的治疗结核性肛瘘最理想的中药疗法；中药具有多效性、多靶点及毒副作用小等特点，有着极为重要的开发利用价值；然而中药内服双向调节特点在免疫调节方面的优势及机制有待进一步发挥；从而为人类健康做出更大贡献。
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论文作者:李敏1,谢敏2
论文发表刊物:《航空军医》2018年18期
论文发表时间:2018/11/29
标签：肛瘘论文; 创面论文; 免疫论文; 结核性论文; 结核论文; 中药论文; 细胞论文; 《航空军医》2018年18期论文;