【摘要】目的 观察106例早期乳腺癌保乳术后大分割调强放疗的疗效、美容效果和不良反应。方法 选取我院2014年1月至2016年12月接受保乳术的早期乳癌（T0-1N0-1M0）患者106例行大分割调强放疗。观察患者的急性和晚期皮肤反应、骨髓抑制情况、放射性肺炎发生情况；观察患者美容效果、住院时间以及局部控制率和总生存率。局部控制率和总生存率用Kaplan-Meier法计算。结果 随访率100％。2年生存率均为100％；2年局部控制率为：99.06%，1例单发骨转移。出现急性I级放射性皮肤反应发生率为75.47%， II级皮肤反应发生率为1.90%。放疗结束后有1例患者出现晚期皮肤反应， 发生率为0.94%，放射性肺炎为2例。所有大分割放疗的患者对美容效果满意。大分割放射治疗患者住院时间较常规放疗患者缩短。结论 乳腺癌保乳术后全乳大分割放疗的疗效和美容效果较好，不良反应可接受，且能显著降低治疗时间和费用。
【关键词】乳腺癌，保乳术；大分割放疗；美容效果；不良反应
Hypofractionated whole-breast radiotherapy for 106 pafients with Early stage breast cancer after breast conserving surgery
Department of Radiation Oncology, Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830011,Xinjiang.
CAO Qian*, WANG Ju-wu,WANG Yi-hai, HAN Youxi, MAIMAITINIYAZI Simayili, MUSHAJIANG Munire.
[Abstract] Objective This study was aimed to assess the cosmetic effects (CO) , toxicities effect,and local control rate( LR) for breast cancer after conservative surgery. Methods 106 early breast cancer patients (T0-1N0-1M0) were composed of the study in our hospital from January 2014 to December 2016. We investigated the toxicity effects, including: acute and late skin reaction ,bone marrow suppression, pharyngeal and digestive tract reaction；cosmetic effects (CO) ,time of treatment and local control rate( LR) and Overallsurvival (OS) of the patients. By using Kapian-Meier to design the LR and OS . Results The folow-up rate was 100%, The 2 year overalsurvival were 100%. The 2 year locoregional control rate were 99.06%, 1 patient get bone transform,75.47% patients developed grade I acute radiodermatitis,1.90% patients developedgrade II acuteradiodermatitis, 0.94% developed Late skin reaction,2 cases suffered radiation pneumonitis. All patients were satisfied with the CO results. The time for treatment was shortened. Conclusion The hypofractionated intensity modulated radiotherapy has acceptable to xicities, good cosmeticresults horten the time of radiotherapy and can be uesd in patients.
[Keywords] Breast cancer；breast-conserving surgery；hypofractionation; toxicities effect; Cosmetic effect
放射治疗是早期乳腺癌保乳治疗的重要组成部分[1]。目前最常用的是给予患侧全乳50Gy，常规分割2.0 Gy/次，瘤床电子线补量10 Gy[2]。目前国内外研究发现大分割全乳放疗（Hypofractionated radiotherapy，HOFRT）（2.66 Gy/次，共16次）是一种可以通过增加分次放疗剂量，减少分割次数，缩短放疗疗程的方法[3]。文献报道乳腺癌保乳术后两种分割方式的疗效和不良反应无差别[4,5]。国内也有关于早期乳癌大分割治疗方案的报道[6]，本课题选取106例行大分割全乳腺放射治疗的患者，探讨大分割治疗方案在大样本患者中的短期疗效，分析其美容效果和不良反应，为临床应用提供参考价值。
1 对象与方法
1.1 一般资料
选择2014年1月至2016年12月我院行保乳手术的早期乳癌患者，随机选取106例患者。入组标准：(1) 诊断明确为乳腺癌；(2)分期为T0-1N0-1M0期，无远处转移，无脉管、神经癌栓侵犯；(3)雌激素受体ER、孕激素受体PR至少1项为阳性的患者；(4)KPS评分≥90分，无放疗禁忌。排除标准：(1)多病灶乳腺癌;(2)既往行放疗者。(3)炎性乳腺癌；双侧乳腺癌；（4）年龄大于75岁，一般情况欠佳，有心肺功能损伤者。
所有患者均随访至2016年12月31日，共纳入106例患者。患者年龄25～70岁，中位年龄46岁。其中左侧乳腺癌53例，右侧乳腺癌53例。病理类型为：浸润性导管癌48例、导管原位癌29例、浸润性导管癌伴原位癌8例、黏液腺癌6例、乳头状癌4例（包括浸润性乳头状癌3例，包裹性乳头状癌1例）、导管内癌4例、浸润性小叶癌4例、浸润性筛状癌1例、髓样癌1例、浸润性微乳头状癌1例。 组织学分级Ⅰ-Ⅱ级者89例，Ⅲ-Ⅳ者17例。激素水平两均阳性者98例；11例患者Her-2过表达（3例为原位癌，2例浸润性导管癌伴原位癌，2例浸润性导管癌，1例浸润性乳头状癌，1例粘液癌），根据AJCC（2010）TNM分期标准，0期导管原位癌 29例，Ⅰ期77例。所有患者均签署放疗知情同意书，行全乳大分割放疗。
1.2 治疗方法
（1）手术：所有患者均在本院行乳腺癌保乳术，包括肿物切除术3例、肿块切除+局部扩大切除术+前哨淋巴结活检术86例；保乳根治术（肿块局部扩大切除术+前哨淋巴结活检+腋窝I.II组淋巴结清扫术） 17例。（2）放疗：患者仰卧位，使用平板及体膜固定，用铅丝标记患侧乳腺。在患者体表确定激光定位点。嘱患者平静呼吸，应用philipMX8000 （荷兰飞利浦公司）CT模拟机扫描，扫描范围从胸廓入口至患侧乳腺下5cm，扫描层厚5mm。CT图像传至Cadplan6.4.7（美国瓦里安公司）三维治疗计划系统进行靶区的勾画和治疗计划的设计。定义乳腺腺体、胸肌间淋巴结、胸壁淋巴引流区、锁骨区为临床靶区(CTV)。计划靶体积（PTV）为临床靶体积沿上下方向外放1 cm，其他方向外放0．5 cm。不包括皮肤、胸大肌、胸小肌、肋骨和肋间肌。处方剂量-体积约束条件限制为:CTV内最大剂量＜105%,最小剂量≥95%；同侧肺V20＜20%，对侧肺V20＜10%；心脏受照射的最大剂量＜35Gy。单次分割为2.66 Gy/次，共16次，瘤床局部补量10Gy。用剂量体积直方图（DVH） 计算靶区剂量均匀性、适形度和正常组织如肺脏、心脏及对侧乳腺所受剂量以及体积。治疗方案详见图1.（3）化疗、内分泌治疗和靶向治疗：所有患者均随访，60例（48+8+4）术后接受化疗，化疗方案为TAC、TEC、TA、TE，具体药物包括多西他赛+环磷酰胺+表阿霉素、多西他赛+环磷酰胺+表柔比星、表阿霉素加+紫杉醇、多西紫杉醇+表柔比星。98例激素受体阳性者化放疗后接受了内分泌治疗。66例患者为绝经前患者，行他莫昔芬内分泌治疗，26例患者为绝经后患者，口服来曲唑、阿那来曲唑、依西美坦治疗。14例患者为围绝经期患者，使用卵巢去势联合他莫昔芬内分泌治疗。2例Her-2过表达的浸润性导管癌患者使用分子靶向治疗，余Her-2过表达患者未使用靶向治疗。
1.3 观察指标
调阅上述2组患者临床资料，在放疗前、放疗结束时、患者复查时拍摄双侧乳房照片，同时进行病史、体格检查用于对比观察放疗后乳房美容效果、疗效评价。完善胸片筛查有无放射性肺炎，针对有放射性肺炎的患者，完善CT进一步评估。采用实验室检查、B超、钼靶、胸片等检查评估有无肿瘤复发或转移以及晚期不良反应。
1.4评价标准
急性放疗反应分级标准采用RTOG放射性反应的评价标准分为0～4级。骨髓抑制程度、消化道反应等也在观察范围之内。晚期不良反应主要观察皮肤反应、皮下软组织及上肢水肿、放射性肺纤维化、上肢水肿、心急缺血、心包炎等。
局部区域复发定义为同侧乳腺复发或同侧锁骨上、腋窝、内乳淋巴结复发；远处转移定义为除局部区域以外的其他部位肿瘤复发或转移。
1.5随访
所有患者电话随访，从2014年1月随访至2016年12月，全组患者中位随访时间为39个月，末次随访时间为2016年12月31日。全部病例均获随访，随访率为100%。随访内容包括身体一般状况，皮肤及皮下软组织反应， 有无乳腺水肿、纤维化、有无毛囊扩张，有无皮肤反应，放射性肺炎、美容效果、满意度，有无局部或区域复发，有无远处转移。 根据乳腺癌NCCN治疗指南，所有患者均按期前往医院复查。
1.6 统计方法
应用SPSS 17.0进行数据分析：无瘤生存时间采用Kaplan-Meier法评估，应用Spearman秩相关和方差分析进行统计分析。对放疗体积结果进行t检验，检验水准ɑ=0.05。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 研究结果
2.1 放疗反应
将放疗开始至放疗结束后3个月内出现的皮肤反应定义为急性放射性皮肤反应。研究提示：24例患者未见明显皮肤反应。出现急性I级放射性皮肤反应者共80例，发生率为：75.47%，主要表现为色素沉着，部分患者表现为干性脱皮。出现II级皮肤反应者2例，发生率为：1.90%，主要表现为腋下、乳房皱襞下皮肤小片状湿性脱皮或红肿。研究提示放疗结束后有1例患者出现晚期皮肤反应，主要表现为皮下组织纤维化，发生率为：0.94%。放疗过程中53例未出现造血系统反应，53例患者出现骨髓抑制，其中3级7例、2级12例，余34例为1级；患者均在放疗前接受过化疗。放疗中放射性肺炎2例，发生率为：1.90%。；放射性食管粘膜反应1例，心肌缺血，偶发房性早搏1例，心包炎、臂丛神经损伤、肋骨骨折和肩关节功能障碍等至末次随访未出现。详见表1。
2.2 美容效果
美容效果根据JCRT标准分为优、良、一般、差四等。优：患侧乳房与健侧乳房相似，乳头水平距离差异≤2cm，手感与对侧无差别，皮肤颜色正常; 良：患侧乳房与健侧乳房有轻度但可发现的差别，患侧外形基本正常或略小于对侧，乳头距离差异≤3 cm，手感略差，皮肤颜色有改变; 一般：患侧乳房与健侧乳房有明显的差别，乳头水平距离差异>3 cm，手感较差，皮肤增厚，表面粗糙；差：患侧乳房出现严重的并发症；美容评价：优秀加良好为满意。研究提示同步推量组美容效果优者88例，良者18例，无美容效果差的患者。所有大分割放疗的患者对美容效果满意，满意率100%。详见表1。
表1 大分割放疗患者的放疗反应
2.3 治疗时间和局部控制情况
采用t检验进行统计学分析提示：大分割放疗次数由30次降至21次，大分割放射治疗患者住院时间较常规放疗患者缩短；疗程由40缩短至27天，缩短疗程32.5％(13 天)（p<0.05）。至末次随访时间，106例患者均生存。随访结果显示：随访率100％。2年生存率均为100％；2年局部控制率为98.11%， 1例患者放疗结束6个月后出现单发骨转移。该患者术后病理提示：浸润性微乳头状癌，前哨淋巴结数目0/4。与我院同期行放射治疗的70例常规放疗的患者相比， 70例行常规放疗的患者2年局部控制率为94.29%。2例患者在放疗后12和18个月出现患侧锁骨区复发。分析复发患者，患者术后病理提示：腋窝淋巴结转移数目为小于3个但大于等于1个，两位患者Her-2均过表达，其中一位患者未接受分子靶向药物治疗。
图1 大分割放疗患者的放疗方案 图2常规放疗组与大分割放疗组患者无复发生存时间
3讨论
对早期乳腺癌（Ⅰ、Ⅱ期）患者，保乳术后辅助放射治疗（简称放疗）等同于乳腺癌根治术的疗效[1-3]。目前，全乳放疗（whole-breast irradiation，WBI）加瘤床局部补量（tumor bed boosts，TBB）广泛应用于早期乳腺癌保乳术后，最常用的是给予患侧全乳50Gy剂量，常规分割1.8～2.0 Gy/ 次，每周5 次，予以瘤床区域局部补量10～16 Gy[4-5]。这种方式被称为常规放疗（conventional whole-breast radiotherapy，CRT）。目前常规放疗已取得较好的疗效，但由于其疗程较长，使患者的后续治疗时间延迟，给患者带来较大的经济负担，部分患者因此放弃治疗。目前，一些临床试验对非常规分割全乳放疗疗效进行评估，研究是否有可行的短疗程放疗方案替代常规分割放疗[6-9]。
目前国内外研究发现大分割全乳放疗（Hypofractionated whole-breast radiotherapy，HOFRT）是一种可以通过增加分次放疗剂量，减少分割次数，较常规分割缩短放疗疗程的方法。目前对于HOFRT同CRT照射比较，不同文献上从患者的局部控制率、生存率、不良反应等方面进行了临床试验，部分研究结果如下。
Haviland J.临床试验组对早期乳腺癌保乳术后患者的治疗进行了START试验，研究结果提出大分割照射治疗对于患者局部控制率高，治疗时间明显缩短。上述研究还证实同常规分割照射比较，全乳大分割放疗对于早期乳腺癌保乳术后患者生存率影响无差异。因此，全乳大分割调强放疗可以更好地缩短治疗时间而不影响患者生存率[10]。 Clarke M.在Lancet杂志上研究提示：相比于全乳调强放疗，大分割放疗对于早期乳腺癌患者局部复发率无差异，然而大分割组提高了无疾病生存率。该研究还进一步对采用上述两种放疗方式的患者的不良反应进行了分析，发现早期乳腺癌大分割治疗组患者乳腺硬结、水肿、毛细血管扩张等不良反应高于常规分割组[11]。Freedman G.对于全乳腺大分割放疗同步瘤床补量Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期临床研究表明，大分割照射时，乳腺内复发率为0%-4.1%，局部控制率尚可，采取大分割方案治疗的患者治疗时间明显缩短[12]。
相较于国际水平的研究，目前甘肃省肿瘤医院有关于全乳大分割调强放疗和常规放疗的比较提出：与CRT相比，HOFRT患者3 年总生存率有差异，5年无复发生存率、无病生存率、局部复发率、对侧乳腺癌发生率、第二肿瘤的发生率及远处转移率等方面差异无统计学意义[13]。HOFRT是一种可行的治疗方式，明显缩短了疗程，可减轻不良反应发生率，提高了患者的生活质量[14、15]。由于纳入的研究数量较少且选择入组条件严格，其研究结果主要集中在临床特征、局部控制率和生存率方面，国内相关文献提出的不良反应主要表现为远期不良反应，而近期不良反应报道较少，这就导致放疗科医师面对已行手术治疗的早期保乳患者选择治疗方案时，缺乏充足的临床研究证据及近期不良反应的相关材料。
综合目前研究现状提示，本课题组研究提示，相比于常规放疗，全乳大分割调强放疗为患者减少了治疗时间和费用，也提高放疗设备和医疗资源的利用率，为更多患者提供治疗。 虽然有一定急性及晚期皮肤不良反应，但反应均可耐受，大分割放疗的患者美容效果也不劣于常规分割的放疗方案，为患者减少了治疗时间和费用，短了放疗疗程。虽然本研究中患者病例数有限，但就目前的结果而言，保留乳房术后大分割放疗与常规放疗有相似局部控制率，大分割放疗的远期疗效和晚期不良反应仍有待于长期随访。HOFRT将来可能成为部分早期乳癌患者术后放疗的主要方法而推广于实践中，期待更多的研究给予该方案理论支持。
参考文献
[1] Darby S, Mcgale P, Taylor C, et al. Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials[J]. Lancet, 2011, 378(9804): 1707-1716.
[2] Blichert-toft M,Nielsen, et al.Long-term results of breast conserving surgery vs. mastectomy for early stage invasive breast cancer: 20-year follow-up of the Danish randomized DBCG-82-TM protocol[J]. Acta Oncol, 2008,47(4): 672-681.
[3] Clarke M, Collins R, Darby S, et al. Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials[J]. Lancet, 2005, 366(9503): 2087-2106.
[4] Cante D,et al Hypofractionated radiotherapy in the treatment of early breast canser[J]. World J Radio, 2010, 2(6): 197-202.
[5] Yohn J, Haviland J. Hypofractionated adjuvant whole breast radiotherapy: progress and prospects[J]. Acta Oncol, 2010, 49(8):1288-1292.
[6] Whelan TJ, Pignol JP, Levine MN, et al. Long-term results of hypofractionated radiation therapy for breast cancer[J]. NEngl J Med, 2010, 362(6): 513-520.
[7] Bentzen SM, Agrawal RK, Aird ega, et al. The UK standardisation of breast radiotherapy (START) trial A of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised trial[J]. Lancet Oncol, 2008, 9(4): 331-341.
[8] The START Trialists' Group. The UK standardisation of breast radiotherapy (START) trial B of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised trial [J].Lancet, 2008, 371(9618): 1098-1107.
[9] Owen JR, Ashton A, Bliss JM, et al. Effect of radiotherapy fraction size on tumour control in patients with early-stage breast cancer after local tumour excision: long-term results of a randomised trial[J]. Lancet Oncol, 2006, 7(6): 467-471.
[10] Haviland JS, Owen JR,et al. The UK standardisation of breast radiotherapy (START) trial B of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised trial [J]. Lancet, 2008, 371(9618): 1098-1107.
[11] Clarke M, Collins R, Darby S, et al. Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials[J]. Lancet, 2005, 366(9503): 2087-2106.
[12] Freedman GM,etal.Accelerated fraction with a concurrent boost for early stage breast cancer.[J].Radiotherapy and Oncology 106 (2013) 15–20
[13] 冶秀鹏,马小萍等，早期乳腺癌保乳术后大分割放疗的Meta分析。现代肿瘤医学。[J].2015年8月第23卷第16期。
[14] Versmessen H，Vinh Hung V，Van Parijs H， et al．Health-related quality of life in survivors of stage I-II breast cancer: Randomized trial of post -operative conventional radiotherapy and hypofractionated tomotherapy ［J］． BMC Cancer，2012，12( 1) : 495．
[15] Saksornchai K，Rojpornpradit P，Shotelersak K， et al． Skin toxicity and cosmesis after hypofractionated whole breast irradiation for early breast cancer［J］．J Med Association of Thailand Chotmaihet thangphaet，2012，95( 2) : 229-240．
论文作者:曹茜,王巨武，王义海, 韩有溪,司马义力 买买提尼牙孜, 木
论文发表刊物:《医师在线》2017年3月上第5期
论文发表时间:2017/5/15
标签：患者论文; 乳腺癌论文; 局部论文; 生存率论文; 不良反应论文; 术后论文; 皮肤论文; 《医师在线》2017年3月上第5期论文;