江苏省苏北人民医院 江苏 扬州225001
溴敌隆（Bromadiolone）作为广泛使用的二代高效抗凝血杀鼠剂，又被称为“超级华法林”，属于维生素K拮抗剂，半衰期长，约24天，误食后通常需要2-5天才能出现临床迹象[1]。尽管人们直接接触溴敌隆的概率较小，且不一定有聚集中毒及明确毒物接触史，但凡临床特殊出血患者，需与本病鉴别，旨在提高对溴敌隆过量致出血的认识。现报道四例如下。
1、临床资料
例1 女，66岁，因“反复皮肤瘀斑、血尿一周”入院。查血常规正常，尿常规：RBC 4032.0/uL；凝血常规示：PT 51.4s，PT-INR 5.83s,APTT 74.3s；凝血因子Ⅷ升高，而因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ低下，抽血送检至上海司法鉴定中心示检出溴敌隆成分，诊断凝血障碍（溴敌隆中毒）明确，予维生素K1 40mg/d静滴（共7天）、输注病毒灭活冰冻血浆等治疗后复查凝血常规及凝血因子正常后出院。
例2 男，48岁，因“持续肉眼血尿12天”在我院肾内科就诊，尿常规：蛋白 1+，RBC 40736/uL，WBC 48/uL；尿蛋白定量0.49g；尿RBC形态多形性，肾脏B超示左肾囊肿伴囊壁钙化，考虑为“慢性肾炎”，予代文及肾炎宁治疗后效果不佳。期间查凝血常规：PT61s，PT-INR 7.27s,APTT 92.9s，D-D 0.65；凝血因子Ⅷ升高，而因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ低下，考虑为凝血障碍，转入我科。追问病史，有接触老鼠药史，抽血送检上海司法鉴定中心,检出溴敌隆成分，诊断“维生素K缺乏症（溴敌隆中毒）”明确。予维生素K1 40mg/d 静滴（共3天）及输注病毒灭活冰冻血浆后，患者未再有血尿，复测凝血常规及凝血因子正常后出院。
例3 女，67岁，因“口腔出血伴肉眼血尿一周”入院，外院查凝血功能示：PT >60s，APTT 61s。予补充维生素K1、止血、补液等处理后患者未再有口腔出血及血尿，后又至我科就诊查血常规PLT 371*10^9/L，尿常规：RBC 36/uL；凝血常规：PT 44.3s，PT-INR 4.81s,APTT 65.6s；凝血因子vWF、凝血因子Ⅷ升高，而因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ低下。予维生素K1 治疗有效，考虑为维生素K缺乏所致，抽血送检至上海司法鉴定中心示溴敌隆阳性，诊断维生素K缺乏（溴敌隆所致）明确，予维生素K1 40mg/d静滴（共5天）后复查凝血常规及凝血因子常规迅速恢复，予以出院。
例4 男，43岁，因“腰痛一周，血尿伴皮肤黏膜出血两天”入院，当地医院查输尿管彩超示：输尿管结石，予对症处理后效果不佳，后患者出现血尿，为大量鲜血尿，并伴有皮肤黏膜、牙龈出血。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆至我院就诊，查血常规正常，尿常规：隐血 3+，蛋白 1+，RBC 93376/uL，WBC 509/uL；凝血常规示：PT 35.7s，PT-INR 3s,APTT 146.7s；凝血因子示vWF、凝血因子Ⅷ升高，而因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ低下，肾脏、输尿管、膀胱超声未及明显异常，抽血送检至上海司法鉴定中心示检出溴敌隆成分，诊断为凝血障碍（溴敌隆中毒）明确，予以补充维生素K1 40mg/d 静滴（共5天），复查凝血常规及凝血因子正常后出院。
2、结果
2.1临床表现：四例均表现为肉眼血尿，皮肤大片瘀斑。三例主要表现为口腔出血等特点。
2.2实验室特点： 四例入院时血常规示血小板基本正常，其中病例三略偏高。而凝血常规均PT、APTT、PT-INR延长。病例二，四血浆D-D增高。凝血因子则均表现为因子VII、IX、X、XI因子低下，VIII增高。三例因子II低下， 三例血vWF升高，两例男性患者的XII因子低下。
2.3 毒物鉴定：四例入院时间，所在地区不同，仅病例二有老鼠药接触史，其余均否认接触史。将四例血液送检至上海司法鉴定科技研究所司法鉴定中心运用技术规范SJB-T-30-2013（气相分析色谱法）分析示血清中出现溴敌隆的特征色谱峰和特征碎片离子，提示溴敌隆过量。
3、讨论
溴敌隆主要通过抑制维生素K2,3-环氧化物酶功能，干扰维生素K依赖因子的合成，使得内外凝血途径均异常[2]。当人体内溴敌隆浓度达到中毒剂量时，则表现为蔓延性的瘀斑、血尿、牙龈出血、月经过多、关节周围出血、尿血、便血、消化道出血，甚至颅内出血等[3，4]。目前国内尚未有临床毒物鉴定来确诊溴敌隆在血清中的浓度，但Michael B等[5]称可通过液相色谱电喷雾电离串联质谱分析来检测浓度。在治疗溴敌隆过量上也未有指南。有文献提及[5]可采用新鲜冰冻血浆、维生素K、巴比妥类药物及重组因子VIIa等治疗。其中补充维生素K作为一线治疗，输注新鲜冰冻血浆作为二线治疗，而巴比妥类药物可以加速溴敌隆的代谢，抑制香豆素类药物所致的凝血因子缺乏。重组因子VIIa在治疗溴敌隆所致出血也可起短期的作用。本四例患者的治疗，均予以静滴维生素K1及输注病毒灭活冰冻血浆，凝血异常纠正较快。病例一治疗一周后凝血常规正常；病例二仅3天；病例三、四均为5天内纠正。考虑到溴敌隆在人体内的代谢半衰期较长，随访了病例四，该患者出院后因服药方便口服维生素K4 2mg tid，一周后复查凝血常规及凝血因子再次出现异常，考虑为维生素K4治疗效果不佳，改为静滴维生素K1 40mg/d一周，复查凝血常规基本正常，予维生素K1减量为40mg qod 治疗两周，复查示凝血常规及凝血因子正常，停药。后电话随访患者无特殊不适复查凝血因子已正常。使用维生素K1补充由溴敌隆中毒带来的维生素K因子缺乏有效，而维生素K4疗效不佳，但并未有明确的证据提示维生素K4绝对无效。目前，治疗随访时间大多为监测凝血常规及血浆凝血因子连续两月，结束随访时间为停药后各项指标均正常两周。总之，凡临床以大片瘀斑及粘膜内脏出血为主要特点，凝血常规提示内外凝血途径皆异常，需追问有无老鼠药接触史。即使无明确接触史，都需经溴敌隆毒物鉴定，以便及时诊断治疗，规范随访时间以及判断结束随访时间。
*通讯作者：管俊，，guanjun-tt@163.com
基金项目：扬州市社会发展项目（项目编号YZ2015052）
参考文献：
1.刘明娟，施兵，叶丽萍等，以血尿为首发表现的溴敌隆中毒五例报告并文献复习.中国全科医学.2009，12（12）：1109-1110；
2.郑建明，万鑫，顾凌等，溴敌隆中毒致后颈窝及颈椎管硬膜外血肿1例报道.重庆医学，2015.2, 44（8）：1147；
3.何群鹏等，危重症患者凝血障碍相关疾病的处理.肾脏病与透析肾移植杂志，2015.2.1，1（24）：59-64；
4.李雅丽，王玉玲、杨新玲等，急性溴敌隆中毒的临床分析.中华劳动卫生职业病杂志2011.7,7（29）：545；
5.Michael B. Centorino, M.D., Deborah L，et al.The Use of Bromadiolone to Potentiate Self-Mutilatory Bleeding: A Case Report.Psychosomatics 2012:53:489–493；
论文作者:陈曦 许荟 陈家楠,金韡 管俊
论文发表刊物:《医师在线》2016年12月上第23期
论文发表时间:2017/3/22
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