广东番禺区人民医院 511400
骨关节炎（Osteoarthritis，OA）为中老年人常见、多发且比较难治的一种慢性进行性骨关节病。目前OA的治疗仍然是以抗炎镇痛药和非类固醇类抗炎药（NSAID）为主，，疗效仅限于缓解疼痛、提高肌力、改善功能和防止畸形[1-2]，并不能控制疾病的进展也不能阻止关节软骨破坏的发生，存在严重的副反应。针对已有的病情改善骨关节药（DMOADs）、候选药物靶标和研发所面临的挑战，现综述如下。
1 改善OA病情的临床药物
软骨基质成分氨基葡萄糖能够延缓OA的退变过程。应用此类药物治疗的特点是起效慢(6—8周)但症状改善持续时间长(可持续到停药后两个月)。此类化合物包括葡萄糖胺(或氨基葡萄糖)、硫酸软骨素和双醋瑞因等。
1.1 氨基葡萄糖
氨基葡萄糖-软骨素（Glucosamine/Chondroitin）在OA结构修复中的作用已经进行了大量研究[3-5]。一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验的荟萃分析支持氨基葡萄糖能减轻关节间隙变窄。有研究者对于以关节间隙作为结构修复标准的可靠性提出质疑，认为膝关节活动度改善不一定是结构修复的效果。因为关节疼痛的改变有可能引起关节活动度的变化，继而影响关节间隙的宽度[6]。相比之下美国国立卫生健康研究院正在进行的用核磁共振造影检查检测软骨的方法似乎更为合理。
1.2 双醋瑞因
长期使用白介素-1β受体抑制剂双醋瑞因 (diacerein )可有效缓解骨关节炎疾病进程[7]。在 269名完成试验的受试者中，治疗组髋关节腔变狭窄的患者比例明显低于对照组 (分别为 47.3%和 62.3%, P =0.007)。尽管双醋瑞因不能明显改善骨关节炎的症状，但在评价其抗炎及止痛作用时发现双醋瑞因可有效改善患者的Lequesne功能指数 (P <0.05),同时 ,它还能改善患者疼痛水平 (P =0.063)[8]。
1.2 双膦酸酯（Bisphosphonates）
在2483例膝关节骨关节炎病人中评估了不同剂量利塞膦酸钠在减轻症状、体征和减慢影像进展方面的疗效，结果发现，尽管利塞膦酸钠没有减轻症状和体征，也没有改变骨关节炎进展，与骨关节炎进展相关的软骨退化标记物水平却降低了[9-11] 。
1.3 多西霉素（Doxycycline）
研究发现，长期使用多西环素可使膝骨关节炎超重患者的关节间隙变小，但是，它是否可以治疗骨关节炎尚需要进一步的临床试验。最近报道多西霉素能够减缓放射学上可见的膝关节炎进展 [12]。然而，该研究尚有待证实放射学病变减缓能够带来病人症状和功能的改进。
2 改变OA病情的潜在药物靶标
骨关节炎是在力学和生物学因素共同作用下导致关节破坏的一种慢性退行性疾病。骨关节三个间室都能产生细胞因子、生长因子以及促进关节进行性破坏的炎症介质。
2.1 基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinase，MMP）抑制物
尽管早期疗效不理想，靶向MMP抑制物的研究一直都在进行。目前的研究大多集中在降解细胞外基质蛋白的MMP抑制剂上。几个候选物都是只针对在关节软骨中过表达的胶原酶-3（MMP-13），这些努力尚未有效，反而导致肌肉骨骼产生副反应（包括肩僵、滑囊炎和纤维化挛缩）[13]。去整合素和金属基质蛋白酶（ADisintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin type 1 motif，ADAMTS）家族能够降解聚蛋白多糖（aggrecan）。基于基因敲除小鼠的实验数据，ADAMTS5是小鼠膝关节炎模型中降解聚蛋白多糖的主要聚蛋白多糖酶（aggrecanase），它可能是人骨关节炎治疗性干预的潜在靶标[14]。
2.2 抑制白细胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）产生
IL-1β是关节软骨产生的关节软骨病理生理失衡的主要启动因子。IL-1β不仅促使基质降解，而且抑制了基质中Ⅱ型胶原和蛋白多糖的合成，这是引起疼痛的主要原因。IL-1是迄今为止所有导致骨关节炎软骨退变因素中最重要的介质，一种常见的IL-1A-IL-1B-IL-1RN单倍体型个体患骨关节炎的风险要比正常人高四倍。最近，在膝关节炎患者中进行的抗IL-1受体的抗体AMG108的临床II期试验表明，AMG108不能满足终点症状减轻的要求，不过，该试验并未评价其结构修饰效果。另一种IL-1的拮抗剂IL-1 trap的研究尚在进行中[15]。IL-1的小分子药物研究也在进行中，它通过抑制IL-1转化酶（Interleukin-1β Converting Enzyme，ICE）干预细胞内前体IL-1β向有活性的IL-1β转化。化合物Pralnacasan是一种ICE的高度特异的抑制剂，在鼠骨关节炎动物模型中能明显减少关节破坏[16]。但在狗骨关节炎模型长期实验中发现Pralnacasan有肝脏毒性后，其临床Ⅱ期临床被搁置 [16]。IL-1在正常关节（它可能是起合成作用）和骨关节炎受累软骨（它可能是起降解作用）中不同的生物学作用可能会限制抗IL-1疗法的有效性。
2.3 抑制其它细胞因子和趋化因子的产生
负责切割肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）前体的TNF转换酶在人骨关节炎软骨中上调表达，关节软骨同时产生促进基质降解的TNF [17-18]。用TNF拮抗剂治疗骨关节炎软骨外植体减少了炎性物质的产生，增加了基质合成。关节软骨还表达白细胞介素-18、白细胞介素-6和白细胞介素-8。但是它们的精确作用还不太清楚[19-20]。
2.4 诱导型的一氧化氮合成酶（Induced NO Synthesis, iNOS）
一氧化氮是骨关节炎病程进展的主要降解代谢因子。它诱导软骨细胞的凋亡。骨关节炎软骨中iNOS表达被上调。N-亚氨基乙酰-L-赖氨酸（L-N6-(1-iminoethyl)-lysine，L-NIL）是iNOS选择性抑制剂，可以减轻实验性骨关节炎的进展[21]。iNOS基因敲除小鼠可以抵抗实验性骨关节炎[22]。利用抑制iNOS的化合物作为DMOADs候选物的研究正在进行之中[23]。
2.5生长因子
转化生长因子-β（Transforming growth factor-β, TGF-β），胰岛素样生长因子-1（Insulin-like growth factor 1, IGF-1）和骨形成蛋白(bone morphogenetic protein, BMPs) 是促进软骨退变修复和软骨细胞增殖的首选生长因子[24]。对17位软骨重度退变的膝关节炎患者行关节内注射重组人IGF-1时没有任何效果[25]。向骨关节炎外植培养物共注射白细胞介素1受体拮抗剂基因(interleukin-1 receptor antagonist, IL-1Ra) 和IGF-1能够抑制降解代谢途径增加基质蛋白合成，表明联合疗法可能有用[26]。由于潜在的全身性的副反应，骨关节炎生长因子研究集中于局部软骨修复、组织工程和基因治疗策略，近期不可能有广泛应用。
3 改变OA病情药物研制的挑战与前景
与类风湿关节炎相反，迄今为止尚没有受许可的DMOAD[27]。由于缺乏有效的疾病修饰策略，骨关节炎的治疗远落后于类风湿性关节炎的治疗。影像与生物标志物技术的进步促进了DMOAD的研发。目前的影像技术尽管对于疾病的诊断是有用的，但在评价疾病病程进展时是有缺陷的。例如，X射线成像对于软骨和骨骼早期改变是不敏感的；不能报告滑膜病变；放射学改变与患者的自觉症状明显不一致[28]。目前核磁共振造影技术是最为敏感特异的病程测量手段，可以对软骨、滑膜和骨骼进行定量和功能测定，是观察膝关节炎的最好方法之一。生物标志物的研究有助于鉴定出有意义的先导化合物，从而进一步促进DMOAD研发。最有希望的分子标志物是在滑膜液、血清和尿液中出现的关节组织的基质分子，它反映软骨降解-合成代谢的活性[29-30]。
DMOADs研制面临着许多挑战，如缺乏被广泛认可的动物模型[31]；目前的影像技术不够特异敏感[32]；个体间疾病进程多变[33-34]；大多数骨关节炎病人疾病病程相对缓慢；骨关节炎的早期诊断率低；对有疾病进程高风险的病人的确定；缺乏能够在个体水平预测疾病进程的生物标志物[35]；关节放射性损伤的严重程度与症状严重程度的相关性小；骨关节炎治疗后副反应耐受性差；临床II-III期试验花费巨大。总之，研制DMOADs的任务十分艰巨，不仅需要鉴定介导疾病进程的候选靶标，还需要证实影像技术能够作为临床上有意义的替代性标志物。随着对疾病进程分子机制的了解，将有机会检验阻断骨关节炎特异病变过程的制剂[36-37]。因此，只有当阐明了骨关节炎的分子病理生理机制，并采用更为精确的DMOAD临床应对策略，修饰疾病的抗骨关节炎药物的研发才能有所突破。
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论文作者:陈兵
论文发表刊物:《西部医学》2017年5月
论文发表时间:2017/8/24
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