浙江大学医学院附属妇产科医院 浙江杭州 310006
摘要：目的 探讨米非司酮在我院妇产科临床的应用情况。方法 利用医院计算机处方管理系统调出我院2015年6月1日至2016年6月1日门诊药房调配含有米非司酮片的处方信息，分析使用米非司酮治疗的女性年龄分布和临床适应症。结果 米非司酮在我院有很大比例应用于药物流产（34.5%），之后依次是子宫腺肌症（28.2%），子宫肌瘤（10.2%），不全流产（9.66%），异常阴道出血（7.96%），子宫内膜异位（2.57%），紧急避孕（2.24%），异位妊娠（2.15%）。结论 米非司酮在妇产科临床的应用非常广泛，我院针对相关妇科疾病运用米非司酮药物治疗基本合理。
关键词：米非司酮；药物流产；用药分析
米非司酮是一种人工合成的19-去甲基睾酮衍生物，作为孕激素拮抗剂，自上世纪80 年代由Roussel Uclaf公司最先研制，其药理作用和临床应用得到不断拓展，现临床上主要用于终止妊娠、紧急避孕和软化宫颈，近年来代替甾体激素治疗激素依赖性妇科疾病和一些内分泌疾病。
1 资料与方法
1.1 一般资料
利用医院计算机处方管理系统调出我院2015年6月1日至2016年6月1日门诊药房调配含有米非司酮片的处方信息，包括米非司酮片的两个规格（10mg和25mg），处方共计2411张。记录患者年龄、临床诊断、处方正文（包括药品剂量、疗程、服用时间）。
1.2 分析方法
统计分析米非司酮针对不同妇产科疾病的治疗情况，根据《新编药物学》[1]，生产厂家药品说明书及国内外最新文献报道，分析米非司酮在我院妇产科临床的应用情况。
2 结果
2.1 药物流产女性年龄分布 见表1
3 讨论
米非司酮是受体水平抗孕激素药，具有终止早孕、抗着床、诱导月经、促宫颈成熟及抗糖皮质激素等作用。我院米非司酮主要应用于药物流产（34.5%）和子宫腺肌症（28.2%）。
3.1 终止妊娠
米非司酮和米索前列醇配伍可用来终止≤49天的早孕妊娠，是我国药物流产最经典的方案[2]。米非司酮作为抗孕酮药物，其靶器官是子宫内膜或蜕膜，特别是毛细血管的内皮细胞。它与孕酮受体结合，抑制孕酮活性，引起蜕膜和绒毛变性坏死，体内HCG水平急剧下降，继而卵巢黄体溶解，体内孕酮和雌激素水平也随之下降；作用于子宫内膜血管，造成血管损伤，进一步破坏着床环境。同时，米非司酮有抑制宫颈胶原合成酶的作用，使胶原纤维合成降低，起到软化并扩张宫颈的作用，有利于妊娠产物的排出。米非司酮用于终止早孕妊娠的有效率为93.5-95%[3]。由表1可见，药物流产女性的年龄分布主要集中在21-35岁，而小于20岁和大于40岁的患者选择米非司酮终止妊娠的比例很小。俞艳锦等[4]进行了药物流产可接受性及影响因素分析，发现20-39岁女性更倾向于选择药物流产，而<20岁和≥40岁的女性更倾向使用手术流产，这可能与药物流产的适用年龄范围为18-40周岁有关。同时，学历程度的高低也影响女性对流产方式的选择，高学历女性更倾向于药物流产，这可能是该人群有较多的医疗卫生知识，且药物流产具有破坏性小和私密性好的特点，更易被社会、经济地位较高的人群所接受。
3.2 紧急避孕
米非司酮可以破坏子宫内膜的完整性，增加子宫自然杀伤细胞的细胞毒作用和穿孔素的表达，从而干扰精子在子宫体内存活。同时能够有效地阻止卵泡的发育，从而抑制排卵。目前，推荐10 mg 米非司酮用于无保护性交后72h内紧急避孕。尽管在72h后任能预防65%以上的妊娠，但越早服药越好[5]。紧急避孕是10mg米非司酮片说明书中唯一临床适应症。Glasier[6]，Webb[7]等分别比较了米非司酮、复方左炔诺孕酮（Yuzpe）和达那唑（Danazol）用于紧急避孕的效果，发现米非司酮的避孕效果优于其他两种药物。肖碧莲[5]等比较了米非司酮两种剂量（25mg和10mg）用于紧急避孕的随机双盲研究，结果显示，10mg和25mg的米非司酮在预防妊娠的作用上两者效果相等，即10mg对紧急避孕有效，使用更高剂量无有利之处。
3.3 子宫肌瘤
子宫肌瘤为激素依赖性肿瘤，孕激素参与子宫肌瘤的发生、发展是临床上应用米非司酮治疗子宫肌瘤的药理基础。目前认为米非司酮通过拮抗孕酮活性、抑制PR基因表达及抑制子宫肌瘤组织上皮生长因子（EGF）等来诱导肌瘤细胞的凋亡、减少子宫动脉血流，使子宫肌瘤萎缩。米非司酮治疗子宫肌瘤的效果十分明显，但给药剂量方面并未达成一致的意见。Esteve JL[8]，Carbonell JL等[9]的研究表明，2.5mg，5mg和10mg的米非司酮连续治疗3-6个月均能有效减少肌瘤体积27.9%-54.3%，子宫体积缩小9.6%-24.3%。Carbonell JL[10]从子宫肌瘤治疗的有效性和安全性方面进行综合评价，推荐米非司酮5mg连续服用9个月的治疗方案，既可以改善子宫肌瘤的临床症状，同时长期服用米非司酮造成的如闭经、潮热、阴道不规则出血、肝功能损伤等副作用也得到良好的控制。对于必须进行手术治疗的患者，米非司酮可以通过非竞争性抗孕激素作用抑制下丘脑一垂体一卵巢内分泌轴，使子宫肌瘤缩小，肌瘤周围组织疏松，手术时易于剥离。我院米非司酮主要针对围绝经期妇女子宫肌瘤的保守治疗和子宫肌瘤剔除术前用药。
3.4 子宫腺肌症与子宫内膜异位症
子宫腺肌症和子宫内膜异位症属于激素依赖性疾病，虽属良性疾病，但具有组织侵袭、黏附、血管形成、复发等恶性肿瘤行为，其发生机制尚未完全明确，这可能与内分泌功能紊乱、盆腹腔内环境改变、免疫功能异常等因素有关。该病在育龄期妇女的发生率约10%-15%。米非司酮治疗子宫内膜异位症的机制[11]主要有：（1）拮抗孕激素，下调雌、孕激素受体，抑制子宫内膜增生；（2）促进异位子宫内膜腺体和间质细胞凋亡；（3）抑制异位内膜在腹腔中的种植。然而，目前尚无子宫内膜异位症药物治疗的标准化方案。吴如英[12]推荐剂量为米非司酮10mg，连服3个月，痛经、不规则腹痛、性交痛、月经紊乱等临床症状均有明显缓解。
3.5 异位妊娠
孕卵在宫腔以外的部位着床发育，称为异位妊娠。其中输卵管妊娠占异位妊娠 95% 左右。随着诊疗技术的进步，异位妊娠药物保守治疗已在临床普遍开展。这种治疗方法可杀死胚胎、消除盆腔积血的同时，避免了对患者的手术创伤。目前，异位妊娠的保守治疗药物首选甲氨蝶呤，甲氨蝶呤是一种滋养细胞高度敏感的化疗药物，通过抑制滋养细胞增生，使胚胎绒毛组织变性、坏死，最终导致胚胎死亡。甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠，杀死胚胎组织效果确切，副作用小，避免手术创伤，保留输卵管，特别适合要求保留生育功能的年轻患者[13]。
有学者认为，在异位妊娠孕囊小于3.5cm时，血流动力学稳定，HCG<2 000 IU/L，可以考虑应用药物保守治疗。药物保守治疗比手术方式倾向于更高的日后宫内怀孕几率[14]。
3.6 不全流产
造成不全流产的原因，包括多次人流、疤痕子宫、子宫畸形、宫腔感染、子宫位置异常等。作为孕激素受体拮抗剂，米非司酮引起子宫内膜萎缩，致使残留绒毛组织和蜕膜脱落而排出体外，避免了再次清宫的痛苦及子宫内膜受损和子宫穿孔的风险。在应用米非司酮治疗不全流产时应注意：1.用药前告知患者妊娠残留物可能不能自然排出，仍需清宫；2.用药后应严密观察患者腹痛及阴道出血情况；3.B超提示宫腔异常回声面积>1.5cm2，残留组织较多的患者不宜服用米非司酮治疗；4.用药后7-10天内建议复查B超[15]。
3.7 其他治疗
米非司酮具有抗糖皮质激素样的作用，临床上已用于治疗库欣综合征，阿尔茨海默病和伴有高糖皮质激素血症的精神性抑郁症妇女，患者的临床症状均有不同程度的改善[16]。
4 小结
米非司酮在妇产科临床的应用前景广阔，相应的用药方案也日趋成熟，但长期服用米非司酮的安全性还有待进一步考证。如何确定长期用药的时间范围，如何评估用药之后对后续妊娠的影响等等，需要临床研究的不断深入，给妇科疾病的诊治带来安全有效的依据。
参考文献：
[1]陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学[M].17版.北京：人民卫生出版社，2011：646-647.
[2]杨静.米非司酮配伍米索前列醇终止早期妊娠的临床观[J].中国妇幼保健，2008，23（34）：4917-4917.
[3]H von Hertzen，G Piaggio，D Wojdyla，et al.Two mifepristone doses and two intervals of misoprostol administration for termination of early pregnancy：a randomized factorial controlled equivalence trial[J].BJOG，2009，116（3）：381-389.
[4]俞艳锦，庄亚玲，钱志大，等.药物流产的可接受性及影响因素分析[J].中国计划生育学杂志，2012，20（11）：749-752
[5]肖碧莲，Hvon Hertzen，赵珩，等.两种单剂量米非司酮用于紧急避孕的随机双盲研究[J].中华医学杂志，2003，83（10）：813-818.
[6]Glasier A，Throng KT，Dewar M，et al.Mifepristone（RU486）compared with high-dose estrogen and progestogen for emergency contraception[J].N Eng J Med，1992，327：1041-1044.
[7]Webb AM，Russel J，Elstein M.Comparison of Yuzpe regimen，danazol and mifepristone in oral postictal contraception[J].BMJ，1992，305（3）：927-931.
[8]Esteve JL，Acosta R，Perez Y，et al.Treatment of uterine myoma with 5 or 10 mg mifepristone daily during 6 months，post-treatment evolution over 12 months：double-blind randomized clinical trial[J].Eur J Obster Gynecol Reprod Biol.2012，161（2）：202-208
[9]Carbonell E，Riveron AM，Cano M，et al.Mifepristone 2.5 mg versus 5 mg daily in the treatment of leiomyoma before surgery[J].International Journal of Women’s Health.2012，4：75–84
[10]Esteve JL，Acosta R，Perez Y，et al.Safety and effectiveness of different dosage of mifepristone for the treatment of uterine fibroids：a double-blind randomized clinical trial[J].International Journal of Women’s Health.2013，5：115–124
[11]张慰，刘彦.米非司酮治疗子宫内膜异位症研究进展[J].中国妇产科临床杂志，2010，11（1）：71
[12]吴如英.米非司酮治疗子宫内膜异位症剂量的探讨[J].中国药物与临床，2006，6：227 -228.
[13]邓琦，柳露，等.甲氨蝶呤两种应用方案联合米非司酮治疗异位妊娠的临床研究[J].实用妇产科杂志，2010，26（10）：764-766.
[14]许华.异位妊娠的诊治进展[J].现代妇产科进展，2006，15（8）：627-629
[15]曹江霞，林明理.米非司酮治疗人流术后宫腔残留的临床观察[J].中国妇幼保健，2011，26（8）：1188-1189
[16]彭允中.米非司酮药理作用和临床研究新进展[J].医药导报.2013，32（1）：60-62
论文作者:陈玥
论文发表刊物:《健康世界》2016年第20期
论文发表时间:2016/11/11
标签：子宫论文; 子宫肌瘤论文; 妇产科论文; 异位论文; 药物流产论文; 剂量论文; 我院论文; 《健康世界》2016年第20期论文;