选择性表皮生长因子受体阻断剂Tyrphostin AG1478对肾癌细胞系GRC-1的生物学作用及其意义

选择性表皮生长因子受体阻断剂Tyrphostin AG1478对肾癌细胞系GRC-1的生物学作用及其意义

张顺[1]2003年在《选择性表皮生长因子受体阻断剂Tyrphostin AG1478对肾癌细胞系GRC-1的生物学作用及其意义》文中指出表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor EGFR)在包括肾癌等多种恶性肿瘤中都有过量表达。EGFR的过量表达,在诸如肿瘤发生、演进、转移等病理过程中,发挥重要作用。EGFR过量表达的程度,与肿瘤分级、肿瘤大小、以及淋巴结转移呈正相关,而与患者存活率和对化学药物治疗的耐受性呈负相关。EGFR与其配体(主要为表皮生长因子和转化生长因子α等)在细胞表面结合,使受体形成同源或异源二聚体,进而引起其膜内结构域的蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase PTK)自动磷酸化而活化,后者是下游包括PLCγ、PI3K/AKT和MAPK等多个信号转导通路活化的始动环节,最终的效应是DNA合成和细胞增殖。配体诱导细胞增殖的信号转导,依赖于EGFR的PTK的活化来完成。Tyrphostin AG1478(AG1478)是人工合成的小分子PTK抑制剂,对EGFR具有特异的选择性,因而可能抑制EGFR介导的细胞增殖。 为明确选择性EGFR阻断剂对肾癌细胞的影响,以了解是否可能把这类药物应用到肾癌的治疗当中,我们将不同浓度的AG1478作用于肾颗粒细胞癌GRC-1细胞株,采用MTT试验,观察细胞增殖能力的变化;应用光学 第四军医大学硕士学位论又显微镜和电子显微镜观察细胞形态学变化;使用流式细胞仪检测细胞周期的改变;以及应用流式细胞仪和DNA琼脂凝胶电泳的方法检测细胞凋亡。结果显示:AG1478在较低的浓度下即对GRC—l细胞产生抑制作用,呈剂量-效应关系中功刀5),其 IC扣为 6.35 11 OOili。经流式细胞仪测定,GRC—l细胞周期主要停滞在G;期,呈剂量-效应关系。用 10 u moki AG1478作用GRC—1细胞72小时,形态学上,细胞数量明显减少,形态变为梭形,覆盖生长现象消失,表面微绒毛消失,胞浆浓缩,线粒体、溶酶体肿胀,染色质边集。流式细胞仪在药物作用早期u4小时)即可检测到细胞凋亡,而DNA电泳在药物作用晚期06 /J\时)表现为较为典型的梯状图谱(DNA ladder人 上述结果表明:EGFR对肾癌的生物学行为发挥重要作用;选择性EGFR阻断剂是有效的肾肿瘤抑制剂,具有进一步研究和开发的价值。

张顺, 刘凡, 张运涛, 汪涌, 曹云新[2]2005年在《Tyrophostin AG1478对粒细胞生成素反应细胞-1的诱导凋亡作用及其机制》文中认为目的探讨表皮生长因子受体阻断剂AG1478对肾癌粒细胞生成素反应细胞1(granulopoietinresponsivecell1,GRC1)的诱导凋亡作用及其作用机制,为肾癌的生物学特征研究和药物治疗提供理论依据。方法以不同浓度的AG1478作用于体外培养的肾癌GRC1细胞,噻唑蓝(MTT)法检测细胞生长抑制率,应用流式细胞仪观察细胞周期的改变,应用DNA电泳及电子显微镜观察细胞凋亡。结果AG1478抑制肾癌GRC1细胞的增殖,诱导细胞周期停留在G1期,诱导肾癌GRC1细胞凋亡。结论表皮生长因子受体特异性阻断剂可抑制肾肿瘤细胞的增殖,有望成为抗肾脏恶性肿瘤药物。

参考文献:

[1]. 选择性表皮生长因子受体阻断剂Tyrphostin AG1478对肾癌细胞系GRC-1的生物学作用及其意义[D]. 张顺. 中国人民解放军第四军医大学. 2003

[2]. Tyrophostin AG1478对粒细胞生成素反应细胞-1的诱导凋亡作用及其机制[J]. 张顺, 刘凡, 张运涛, 汪涌, 曹云新. 山西医药杂志. 2005

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选择性表皮生长因子受体阻断剂Tyrphostin AG1478对肾癌细胞系GRC-1的生物学作用及其意义
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