（安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科 安徽 合肥 230022）
【摘要】 免疫逃逸近期被认为是肿瘤进展的重要角色。程序性死亡配体-1(Programmed death ligand-1,PD-L1)是近年发现的具有负性免疫调节作用的B7家族的成员，PD-L1与表达于T淋巴细胞表面的受体程序性死亡受体-1（Programmed death 1,PD-1）结合后发挥抑制肿瘤免疫及促进肿瘤进展的作用.PD-L1被发现在多种肿瘤细胞中高表达并与预后负相关。抗PD-L1/PD-1抗体应用于肿瘤的治疗并带来显著效果。但只有部分患者治疗有效。因此，进一步了解PD-L1表达调控将有利于抗PD-L1/PD-1抗体治疗的改进。本文就PD-L1表达调控的研究进展进行总结概括。
【关键词】 程序性死亡配体-1；表达调控；肿瘤
【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）21-0017-02
Research progress in the regulation of programmed death ligand -1 (PD-L1) expression in tumor Feng Ruxue, Sun Guoping (corresponding author).The First Affiliated Hospital of Medical University Of Anhui, Anhui Province, Hefei 230022, China
【Abstract】The recent immune escape is considered to be an important role in tumor progression, programmed death ligand-1 (PD-L1) is a member of the recently discovered has a negative regulatory role of immune B7 family, and the expression of PD-L1 receptor in process T lymphocyte death receptor-1 (PD-1) after the combination of inhibit tumor immunity and promote tumor progression of.PD-L1 was found high expression in tumor cells and negative correlation with prognosis. The treatment of anti PD-L1/PD-1 antibody used in tumor and bring significant results. But only a part of patients with effective treatment. Therefore, further understanding of the regulation of PD-L1 expression, there will be conducive to improvement of anti PD-L1/PD-1 in this paper, PD-L1 antibody treatment. The expression of progress in regulation are summarized.
【Key words】Programmed death ligand -1;Expression regulation;Tumor
近年来越来越多的人意识到肿瘤的进展与机体的免疫功能状态之间存在紧密联系，并认为肿瘤的免疫逃逸在其发展史中发挥着重要作用。PD-L1属于抑制性共刺激分子，其基因定位于染色体9p24.2，与其表达于T细胞表面的受体PD-1相互结合，抑制T细胞增殖，进而在肿瘤细胞逃避机体免疫杀伤过程中发挥作用[1]。研究发现PD-L1大量存在于肿瘤微环境中，在一项关于尿路上皮癌的研究中，分期晚的尿路上皮癌患者PD-L1阳性率更高，且PD-L1的表达与低生存率明显正相关[2]。多项临床实验证明抗PD-L1抗体在肿瘤治疗方面有着显著的疗效[3]。但PD-L1的表达调控机制尚在探索阶段，能否为肿瘤免疫治疗带来更高的疗效成为研究热点之一。表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR),鼠类肉瘤病毒癌基因同源物(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF)基因通过丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)和/或磷脂酰肌醇激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/Akt）信号通路参与PD-L1的调控。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆此外，低氧诱导因子-1α(Transcriptional factors hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α),信号转导和转录活化因子3(signal transducer and activation of transcription 3，STAT-3）以及核转录因子-κB（nuclear factor-κB,NF-κB）通过影响PD-L1基因上的启动子从而调节其表达。微小RNA（microRNAs,miRs）也参与PD-L1的调节。现就PD-L1表达调控研究进展作一阐述。
1.PD-L1的表达调控研究进展
1.1 EGFR、BRAF、PTEN通过MAPK和/或PI3K/ Akt信号通路调控PD-L1
EGFR是一种具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白。活化的EGFR通过两条信号转导途径将信息转至细胞核，一条是Ras-Raf- MEK- ERK/MAPK途径，经Shc、Gr2传递，最后经c-Jun、c-fos传到核内；另一条是PI3K-Akt途径，导致下游NF-κB移位至核内，最终引起核内基因转录水平增加，EGFR过表达导致其下游分子异常激活，最终促进肿瘤进展[4-5]。在EGFR基因突变的非小细胞肺癌中发现MAPK活化可以使PD-L1表达上调。
BRAF基因突变是多种肿瘤的驱动基因[6]。BRAF基因编码的激酶同样作用于MAPK信号通路。BRAF基因突变使激酶活性增加，持续激活MAPK通路，最后活化的c-Jun与STAT3协同促进PD-L1蛋白表达。在一项分析淋巴瘤的研究中发现，MAPK信号通路调控PD-L1的表达。BARF抑制剂可以下调PD-L1的表达，同样地下游激酶MEK抑制剂及敲除ERK1/2也可以下调PD-L1表达。
与MAPK通路相同，PI3K/Akt通路活化在肿瘤的进程中起着重要的作用。有研究发现结肠癌细胞中活化的Akt上调PD-L1蛋白表达但PD-L1 mRNA表达不受影响，故认为PI3K/Akt是通过转录或翻译水平调控PD-L1表达。经Akt活化后的NF-κB，作用于PD-L1启动子后上调PD-L1。
1.2 转录因子调控PD-L1
信号通路驱动PD-L1表达是通过影响PD-L1基因实现的,多种转录因子参与其中，由胞浆转入胞核后启动具有其结合位点的PD-L1基因转录表达，从而在肿瘤细胞免疫逃逸时发挥重要作用。
HIF-1α表达水平与PD-L1表达水平正相关，并下调T细胞功能，因此认为缺氧环境下HIF-1表达增多，导致免疫抑制。HIF-1与PD-L1启动子的缺氧反应元件（hypoxia response element，HRE）结合，从而激活PD-L1的转录。
STAT3作用于PD-L1启动子从而在转录水平调节PD-L1表达。EB病毒潜伏膜蛋白1（Latent membrane protein 1,LMP1）在增强PD-L1表达的同时出现磷酸化STAT3增加，磷酸化STAT3抑制剂则可以下调LMP1所诱导的PD-L1的表达。
NF-κB参与LMP1[14]诱导PD-L1表达的过程中。
1.3 微小RNA调控PD-L1
MicroRNAs是一类非编码单链小分子RNA，并调节基因的表达，其中部参与PD-L1表达调控。MiR-513, miR-570, miR-34a 以及miR-200与PD-L1的表达负相关。这些miRs与PD-L1的3’端未翻译区互补，抑制PD-L1蛋白表达。经INF-r下调后的miR-513促进了PD-L1mRNA的翻译。MiR-197则直接作用于PD-L1调节因子STAT3从而下调PD-L1表达。有研究发现下调后的miRNA-200与上皮-间叶质转变（epithelial-mesenchymal transition，EMT）共同上调PD-L1并使得CD8+T细胞失活，增加肿瘤转移机会[16]。
2.PD-L1表达调控的临床应用前景
近年来抗PD-L1抗体在肿瘤治疗中的效果明显优于过去的治疗方法。现认为抑制PD-L1表达也能带来同样的治疗效果。例如，EGFR、BRAF通过MAPK和/或PI3K/ Akt信号通路调控PD-L1，那么抑制这些通路就可以降低PD-L1。研究发现EGFR抑制剂在PD-L1高表达患者中带来更好的治疗效果。此外，更加深入了解PD-L1调控机制有利于肿瘤联合治疗的改进和其治疗效果的提高。
3.结语
MAPK及PI3K/Akt信号通路的活化上调PD-L1表达，不仅通过增加细胞增殖和减少凋亡促进肿瘤的进展，也促进肿瘤的免疫逃逸。MAPK及PI3K/Akt通路抑制剂下调PD-L1表达，转录因子HIF-1, STAT3、 NF-κB以及microRNAs同样下调PD-L1表达。这些治疗手段联合抗PD-L1/PD-1抗体应用于肿瘤的治疗将有着良好的应用前景，有待我们更深入的了解。
【参考文献】
[1] 李慧, 任秀宝. B7家族的新成员-B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-DC[J].国际免疫学杂志,2005(1):41-43.
[2] Nakanishi J,Wada Y,Matsumoto K,et al. Overexpression of B7-H1 (PD-L1)significantly associates with tumor grade and postoperative prognosis in human urothelial cancers.[J]. Cancer Immunol Immunother, 2007, 56(56):1173-1182.
[3] Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti–PD-1 Antibody in Cancer[J]. New Engl J Med, 2012, 366(26): 2443-2454.
[4] Ishikawa T,Uetake H,Sugihara K. [Anti-EGFR antibody therapy for colorectal cancer].[J]. Nihon Rinsho, 2012, 70(12):2152-2158.
[5]Jorissen RN, Walker F,Pouliot N et al. Epidermal growth factor receptor: mechanisms of activation and signalling.[J]. Exp Cell Res, 2003, 284(1):31-53.
论文作者:冯如雪,孙国平（通信作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2016年7月第21期
论文发表时间:2016/8/1
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