1.中国医科大学附属盛京医院宁养病房 辽宁沈阳 110022；
2.中国医科大学附属盛京医院 内分泌科 辽宁沈阳 110022
摘要：目的：分析2型糖尿病合并恶性肿瘤的临床特点和生存状况，研究两种疾病之间的相关性。方法：收集637例终末期恶性肿瘤患者的临床资料，将其分为糖尿病组和非糖尿病组，对两组间的性别、年龄、肿瘤类型分布、生存期等临床特点进行比较。结果：糖尿病组患者以消化系统肿瘤发病率最高，其中肝胆系统肿瘤及胰腺癌最常见；非糖尿病组以肺癌及结直肠癌最常见。对两组间的生存期进行比较，糖尿病组的生存期显著低于非糖尿病组，其中高龄人群（≥60岁生存率）更低。在校正了年龄、性别、心血管疾病情况、肿瘤治疗手段等因素的影响后，糖尿病组患者的生存期仍低于非糖尿病组。结论：糖尿病患者更易合并消化系统肿瘤，以肝胆系统及胰腺癌最常见，这与非糖尿病组肿瘤类型构成不同。肿瘤合并糖尿病的患者预后更差，其生存期明显低于未合并糖尿病患者。
关键词：糖尿病；恶性肿瘤；相关性；生存分析
恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的疾病之一，根据中国肿瘤管理中心的数据研究显示，我国2016年恶性肿瘤发病率约273.36/10万，死亡率约164.73/10万[1]。较之2013年发病率及死亡率均有所上升[2]。糖尿病是常见的慢性疾病，近年来我国糖尿病患者率逐渐上升，据统计，2010年我国成人糖尿病的患者率为11.6%，其中老年人、城市居民和经济发达地区人口患病率更高，而糖尿病患者中仅有25.8%接受正规治疗[3]。越来越多的研究证明，糖尿病合并恶性肿瘤的患者逐渐增多，糖尿病对某些肿瘤（如胰腺癌、肝癌、乳腺癌、结直肠癌、肾癌、膀胱癌和女性生殖系统肿瘤）的发生、发展及预后有较大影响[4]。本研究回顾性分析了637例终末期恶性肿瘤患者的发病、治疗情况及预后等方面的临床特点，探讨2型糖尿病与恶性肿瘤的相关性。
1．资料与方法
1.1.一般资料
收集我院宁养病房2015年1月1日至2016年12月31日期间住院的终末期恶性肿瘤病人共637例的临床资料。其中合并2型糖尿病患者为83例，年龄48—87岁，中位年龄68岁。未合并糖尿病患者为554例，年龄30-95岁，中位年龄67岁。恶性肿瘤患者的诊断均符合组织病理学检查或临床影像学及实验室检查的综合判断。2型糖尿病的诊断符合1999年WHO发布的糖尿病诊断标准，同时排除了因手术创伤、化疗、激素及感染等因素引起的应激性高血糖症患者。
1.2.研究方法
使用我院电子病历系统详细查阅并记录637例研究对象的临床资料，包括性别、年龄、肿瘤类型、抗肿瘤治疗方法（手术、化疗或放疗）；合并2型糖尿病患者记录是否合并心血管病史。随访方式为电话随访出院患者家属或查看电子病历，跟踪患者的生存及预后情况。生存时间定义为恶性肿瘤确诊到患者死亡所经历的时间，以月为单位；失访病例按截尾数据分析。对上述临床资料进行回顾性分析。
1.3.统计学方法
采用spss22.0软件进行统计学分析，两均数间比较使用t检验，构成比以百分率表示，构成比之间比较使用χ２检验，生存分析使用Kaplan-Meier法比较两组病人的生存曲线。使用Cox回归分析研究影响恶性肿瘤患者生存期的危险因素。以P＜0.05表示差异有统计学意义。
2.结果
2.1.晚期恶性肿瘤合并糖尿病与未合并糖尿病患者的年龄、性别间的比较
合并糖尿病的肿瘤患者的平均年龄为（67.59±9.78）岁，未合并糖尿病患者的平均年龄为（67.82±12.85）岁，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。合并糖尿病的肿瘤患者共83例，其中男性50例，占比60.24%，女性33例，占比39.76%。未合并糖尿病的肿瘤患者共554例，其中男性290例，占比52.34%，女性264例，占比47.65%。两组患者性别构成比比较差异无统计学意义（P＞0.05）。
2.2.肿瘤部位分布的比较
研究显示：83例2型糖尿病合并恶性肿瘤患者中，消化系统肿瘤是最常见的类型（占62.65%），肺癌亦多见（占18.07%），其后依次为女性生殖系统肿瘤、乳腺及泌尿系统肿瘤、血液系统肿瘤、头颈部肿瘤及其他部位肿瘤。具体部位排名分别是：肝胆系统恶性肿瘤（19.27%）、胰腺癌（18.07%）、肺癌（18.07%）、结直肠癌（15.66%）、食管癌（4.82%）、胃癌（4.82%）、女性生殖系统（4.82%）、乳腺癌（3.61%）。而在未合并糖尿病的恶性肿瘤患者中，常见类型依次为肺癌（26.9%）、结直肠肿瘤（16.97%）、肝胆系统肿瘤（9.93%）、胃癌（9.93%）、胰腺癌（7.22%）、乳腺癌（6.5%）。（表1）
在各部位肿瘤中，合并糖尿病患病率最高为胰腺癌（27.27%），其次为肝胆系统恶性肿瘤（22.54%），其后依次为食管癌（13.33%）、结直肠恶性肿瘤（12.15%）及肺癌（9.15%）。
表1，合并糖尿病与非合并糖尿病患者恶性肿瘤比较
注：糖尿病组与非糖尿病组比较 *：p<0.05
2.3.合并糖尿病的肿瘤患者与未合并糖尿病肿瘤患者生存期的比较
使用Kaplan-Meier生存分析法比较患者的生存时间，合并糖尿病的肿瘤患者中位生存时间为11个月，未合并糖尿病者中位生存时间为21个月，两组差别有统计学意义（P＜0.01）。在不同年龄分组中，年龄≥60岁合并糖尿病的肿瘤患者中位生存时间为9个月，未合并糖尿病者中位生存时间为21个月，两组差别有统计学意义（P＜0.01）。不同肿瘤类型中，肺癌患者合并糖尿病患者的中位生存时间（12个月）低于非糖尿病者（20个月）（P＜0.05）。在消化系统肿瘤中，合并糖尿病患者的中位生存时间（9个月）明显低于未合并糖尿病患者（15个月）（P＜0.01）。
将合并糖尿病的肿瘤患者按年龄、性别、是否合并心血管疾病、是否有远处转移、是否手术、是否化疗及放疗等因素纳入多因素cox回归分析。结果显示：有手术及规律化疗、放疗的治疗手段对肿瘤患者的生存期有较大影响（P＜0.01）。在校正上述影响因素后，合并糖尿病的肿瘤患者其死亡风险仍高于非糖尿病者，差别有统计学意义（P＜0.05）（表2）。
表2，影响恶性肿瘤患者生存期的多因素cox回归分析
3.讨论
本研究显示，在合并2型糖尿病组患者中，消化系统恶性肿瘤占首位。肿瘤发病类型依次为肝胆恶性肿瘤、胰腺癌和肺癌、结直肠癌、乳腺癌。其中胰腺癌及肝胆系统肿瘤的发病率显著高于非糖尿病组。此外，糖尿病组淋巴瘤发病率高于非糖尿病组，而前列腺癌的发病率低。普通人群中的肿瘤类型顺序较合并糖尿病组有所不同，前三位分别为肺癌、结直肠癌和肝胆系统肿瘤。国外的研究显示，糖尿病是原发性肝癌发生的独立危险因素，高血糖、高胰岛素水平与肝癌的发生率呈正相关，提示胰岛素抵抗对肝癌的发生有重要的影响。在对胰腺癌的研究分析中，糖尿病可使胰腺癌的发病风险增加，且糖尿病可能是胰腺癌早期的表现形式。糖尿病会显著增加结肠癌的发病率，而前列腺癌的发病率在糖尿病人群有所降低。
糖尿病可能通过以下几种方式影响恶性肿瘤的发生和发展，包括高胰岛素血症、胰岛素抵抗或慢性炎症等。（1）胰岛素和胰岛素样生长因子（IGF）受体形成复杂的信号网络系统，多种肿瘤细胞能表达胰岛素受体及IGF-1受体，其中IR-A的表达占优势，IR-A能促进胰岛素介导的细胞有丝分裂，胰岛素受体同时会刺激肿瘤细胞的增殖和扩散。此外，胰岛素通过降低IGF结合球蛋白（IGF-BP2），促使游离的IGF-1增多，增加其与肿瘤细胞的对应受体结合，促进肿瘤细胞增值。胰岛素与IGF具有结构同源性，可与IGF受体结合从而激活MAPK信号传导通路，促进细胞增值。（2）高胰岛素血症可降低肝脏合成性激素结合球蛋白，导致雌激素水平升高，女性睾酮水平升高。高胰岛素血症可促使绝经前期女性卵巢中雄激素的合成，升高的类固醇水平可使绝经后女性的乳腺癌、子宫内膜癌的发病风险增加。（3）某些炎性细胞因子可能会促进肿瘤细胞的增值，促进肿瘤生长。脂肪组织是活跃的内分泌器官，产生游离脂肪酸、IL-6等多种细胞因子，某些细胞因子如Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）的表达，可能会使乳腺癌的预后变差。有些细胞因子（如IL-6）会加速肿瘤细胞的增殖和浸润，并抑制机体内的抗肿瘤免疫机制。
合并糖尿病的恶性肿瘤患者的总体中位生存期低于未合并糖尿病者，其中高龄人群生存率显著降低。通过对消化系统肿瘤及肺癌患者的生存期比较，合并糖尿病者的中位生存时间显著低于未合并糖尿病者。在校正了年龄、性别、有无远处转移、是否合并心血管疾病、肿瘤治疗等影响因素后，糖尿病者的生存期仍低于非糖尿病者。
糖尿病的发病机制复杂，恶性肿瘤也有其多样的生物学差异，糖尿病会增加肿瘤的发生率和死亡率，影响肿瘤的进展，二者之间复杂的机制尚未完全明确。很多流行病学的研究没有充分纳入相关混杂因素，如糖尿病病程、对于糖尿病或肿瘤的药物治疗手段、是否存在其他代谢疾病及合并症等，可能会造成结果的偏倚。现有的很多证据表明，糖尿病患者人群的恶性肿瘤发病率及死亡率高于普通人群，但尚不能明确糖尿病是否会独立影响肿瘤的发生及更易引起何种肿瘤。随着糖尿病和恶性肿瘤的发病率逐渐提高，相关问题需引起重视，以便更好的指导糖尿病群体预防并控制肿瘤的发生与发展。
参考文献：
[1]王维琼，2016年中国恶性肿瘤发病和死亡分析[J].临床医药文献杂志，2017，4（19）：3604.
[2]陈万青，2013年中国恶性肿瘤发病和死亡分析[J].中国肿瘤，2017，26（1）：1-7.
[3]Xu Y，Wang LM，He J，et al.Prevalence and Control of Diabetes in Chinese Adults[J].Journal of the American Medical Association，2013，310（9）：948-959.
[4]Vigneri P，Frasca F，Sciacca L，et al.Diabetes and cancer[J].EndocrineRelated Cancer，2009，16（4）：1103-1123
[5]Loftfield E，Freedman ND，Lai GY，et al.Higher Glucose and Insulin Levels Are Associated with Risk of Liver Cancer and Chronic Liver Disease Mortality among Men without a History of Diabetes[J].Cancer Prevention Research，2016，9（11）：866-874.
论文作者:郑暄*1,王玉梅1,李娜1,崔檬1,刘聪
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2018年第29期
论文发表时间:2018/11/28
标签：糖尿病论文; 肿瘤论文; 恶性肿瘤论文; 患者论文; 胰岛素论文; 糖尿病患者论文; 肺癌论文; 《中国误诊学杂志》2018年第29期论文;