通讯作者：梁秋峰，上海市嘉定区妇幼保健院产科 邮编：201801
上海市嘉定区妇幼保健院产科 邮编：201801
上海市嘉定区卫计委青年基金资助课题(项目编号:2013-QN-05)
Lockwood[1]等在1991年首先报道了胎儿纤维蛋白（fetus fibronectin fFN）具有预测早产的价值，现经过不断的研究深入，临床早产诊治指南已将fFN检测作为早产诊断的常规检查项目之一。除此之外，关于fFN与妊娠期高血压疾病、先兆流产、早期复发性流产关系的报道近年来也在国内外也频见报端。Woêniak[3] 研究发现：稽留流产患者分泌物中的fFN水平明显升高。Mercorio[2]等报道：宫颈分泌物fFN与不明原因的早期复发性流产有关。在此，我们将fFN与妊娠相关疾病的临床研究进展做一综述。
1.fFN与正常妊娠
据研究发现：胎儿纤维连接蛋白（featal fibronectin fFN）是一种广泛存在于胎儿组织、胎盘组织和羊水中,为人体纤维结合素异构体,分子量为31000～335000，含有能被单克隆抗体FDC-6识别的独特部分，其产生于胎儿绒毛膜滋养细胞，主要分布在羊水、胎盘组织及绒毛膜与子宫蜕膜的交界面，在整个妊娠期间，fFN在具有粘附胎盘组织与子宫蜕膜和保护正常妊娠维持的作用【4】。早孕期,fFN类似一种胶合物，将胎儿绒毛膜与子宫内膜紧密粘结；孕中期以后，绒毛膜与子宫蜕膜的不断融合阻止了fFN的释放,故阴道分泌物中无法检测到fFN；孕晚期临产即将发动时，受体内激素水平改变的影响，正常妊娠孕妇的绒毛膜与蜕膜界面的细胞外基质遭受蛋白酶的水解,分泌产生fFN，故此时，宫颈阴道分泌物中便可检测到fFN[5],能够用来预测分娩是否即将来临。
2.fFN与流产
2.1fFN与稽留流产
据报道：不良妊娠结局的发生率占整个妊娠结局的24.14%，其中稽留流产占所有自然流产42.21%[6]，且其发病率随着社会工业化的发展逐年上升，已成为困扰家庭和社会的严重问题。据研究发现：发生流产时，子宫蜕膜间质细胞中富含的淋巴细胞介导免疫失调等因素，蜕膜及其分泌的细胞因子发生异常改变，使得绒毛膜一蜕膜界面被蛋白酶水解，降解细胞外基质蛋白，产生大量的fFN，导致阴道后穹隆分泌物中fFN含量显著增加，故临床很容易检测到fFN【7】。国外研究还发现，fFN是由蜕膜和绒毛膜之间的细胞外基质产生的一种复合物，可能与受精卵发育缺陷、种植不佳及胎盘与蜕膜间的粘附性差有关[8]，而这些也是导致稽留流产发生的主要原因。近来不断有文章报道[9]：fFN阳性对稽留流产的预测价值中，阴性预测价值要高于阳性预测价值。
2.2 fFN与复发性流产
流产连续发生2次或2次以上称为复发性流产，发生率约5％～10％，因反复流产给妇女身心健康带来了严重不良影响，复发性流产相关研究已成为生殖医学领域研究的热点和难点【10】。其与稽留流产机理相同：流产时由于自身免疫失调，子宫蜕膜分泌的细胞因子发生改变，绒毛膜与蜕膜界面水解破坏，此时，临床上便可检测到fFN，这些理论基础为临床使用fFN预测流产提供了可能【11】。在付帅等【12】研究中发现：复发性流产患者早孕组fFN阳性率明显高于对照组，fFN阳性预测流产发生的敏感性高达82.35％。结果还提示：对于曾经有流产史的孕妇，再次妊娠时使用fFN这一指标来预测流产的发生，漏诊的机会较少。
3.fFN与早产
2012年最新资料显示，我国早产儿发生率约为7.8%，有逐年上升趋势，且早产儿出生孕龄越来越小，出生体重越来越低，已接近欧美等发达国家早产发生率（约15%左右），严重影响新生儿健康和预后。因此，早期诊断、提前预测早产是保障出生人口质量的首要因素。目前认为：早产是由免疫、神经、内分泌等多系统参与、多因素协同引起子宫收缩、宫颈扩张、最终胎儿娩出【13】。研究还表明：早产孕妇的宫颈阴道分泌物中fFN表达水平显著升高于正常妊娠妇女[14]。1991年，Lockwood不仅首次报道了fFN 有预测早产的作用，还发现：当宫颈分泌物中fFN 的含量高于50μg/L时，早产的发生风险会大大增加，其对于早产的阳性预测值和阴性预测值分别是80%和85%。如今，对于fFN在早产方面的研究已经逐步透彻、机理也不断清晰，孕34周前，通过检测宫颈阴道分泌物中的fFN，可提示胎盘与子宫蜕膜的黏附性受到破坏，预示早产即将来临【15】。 其发生机制一是同流产：子宫规则收缩促使绒毛膜与子宫壁分离，产生并释放fFN；二是隐性的高位破膜使得羊水中的fFN 漏入到宫颈阴道分泌物，从而当临床出现早产症状时，临床便可检测自阴道、宫颈分泌物中检测到fFN。
4.fFN与引产
过期妊娠是指平时月经规则，妊娠达到或超过42周，尚未分娩者，其发生率占妊娠总数的3%-15%，是导致胎儿窘迫，新生儿窒息及难产等不良结局均增加【16】。故临床上对即将过期妊娠孕妇，且未临产的需采取干预措施，来确保母婴安全。临产前1周左右, 绒毛膜从蜕膜剥离使存在于基质蛋白的fFN 漏入阴道宫颈分泌物。此外，根据同步成熟理论，fFN不仅与自身免疫功能及神经内分泌等密切相关,而使临产前宫颈结缔组织变化与子宫下段变化同步,因此检测宫颈阴道分泌物fFN水平不仅可反映宫颈成熟度,还表示分娩即将启动[17]。另有研究发现【18】：无论宫颈成熟度如何，宫颈分泌物fFN阳性组其在1周内的引产成功率显著高于宫颈分泌物fFN阴性组(P＜0.05)。Leitich H等【19】亦报道：分娩即将发动前均可在宫颈及阴道分泌物中检测到fFN。
5.fFN与绒毛膜羊膜炎
绒毛膜由滋养层和胚外中胚层的壁层构成，当临床出现胎膜早破或者其它孕妇易感因素时，往往促使生殖道病原维生物上行行引起胎儿附属物及其绒毛膜的感染,严重影响母儿结局。目前已研究证实：fFN由绒毛膜滋养细胞产生，羊水、胎盘及绒毛蜕膜的交界面均有fFN分布，发生宫内感染时，白细胞等炎症因子及其降解产物刺激绒毛膜细胞产生、分泌更多fFN，致使临床检测到更高的fFN，不仅可协助诊断绒毛膜羊膜炎，同时更重要的是对于判断早产儿的预后有更高的价值【20】。李喜梅等人亦报道【21】：fFN对于绒毛膜羊膜炎有较高的敏感性和特异性，且fFN阳性组明显高于传统的以CRP来判断绒毛膜羊膜炎的对照组，差异具有显著差异（P＜0.05）。
6.fFN与妊娠期高血压疾病
妊娠期高血压疾病( hypertensive disorder complication pregnancy，HDCP) 是妊娠期特有疾病，至今病因未明，是导致孕产妇和围产儿病率和死亡的重要原因之一，严重影响母婴健康【22】。现有研究发现【23】：虽然该病病因不明，但其发病基础已较清楚，胎盘发育不良等综合因素导致患者全身细小动脉痉挛、血管通透性增加，其对组织内的fFN通透性亦相应增高；氧化应激致使血管内皮受损，促使合成fFN增加，结果导致血浆内fFN 水平升高，异常升高的fFN使其过多的沉积在血管壁和组织细胞之间，最终使血管壁弹性下降，出现血压升高、蛋白漏出等一系列临床症状。自1995年Michael【24】等首次报道：由于各种原因所致子痫前期患者血管内皮细胞受损，通透性加剧，fFN被异常释放，其早于临床症状的出现，故fFN可作为预测妊娠期高血压疾病是否发生的一项指标。这与今天的普遍研究结果也是一致的。
7.总结与展望
诸多研究已经表明：fFN与流产、早产、引产、绒毛膜羊膜炎及其妊娠期高血压疾病是密切相关的，其中关于早产是发现最早、也是临床中研究最多、机理最透彻的相关疾病，目前该项指标已应用到早产的诊治指南中，协助临床医生早期诊治，对于fFN与其它妊娠疾病有无关联，还需更多的临床发现以及更多研究的支持。
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论文作者:梁秋峰,,,,奚杰
论文发表刊物:《医师在线》2016年7月第13期
论文发表时间:2016/9/22
标签：绒毛论文; 宫颈论文; 胎儿论文; 子宫论文; 羊膜论文; 分泌物论文; 蛋白论文; 《医师在线》2016年7月第13期论文;