（甘肃中医药大学 甘肃 兰州 730000）
【摘要】 糖尿病周围神经病变(Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN) 作为糖尿病最常见的慢性并发症之一，其发病率高达90%。目前DPN的具体发病机制尚不清楚，主要认为与糖代谢异常有关，同时氧化应激、脂代谢紊乱、微血管病变、C肽缺乏及雪旺细胞损伤等多种因素共同参与。本文综述了DPN的相关发病机制。
【关键词】糖尿病周围神经病变；发病机制；综述
【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）24-0006-02
Overview of the pathogenesis of diabetic peripheral neuropathy
Wang Lixia. Gansu University of traditional Chinese Medicine, Gansu Province, Lanzhou 730000, China
【Abstract】 Diabetes Peripheral Neuropathy (DPN) as one of the most common chronic complications of diabetes, the incidence of up to 90%. Specific pathogenesis is unclear, the DPN mainly think about sugar metabolic abnormalities, and oxidative stress, lipid metabolic disorder, lack of microvascular lesion, C peptide and schwann cell damage, and other factors. This paper summarizes the related pathogenesis of DPN.
【Key words】 Diabetes peripheral neuropathy; The pathogenesis of; Review
2010年共9.8万人的调查发现我国成人糖尿病患病率为11.6％[1]，呈上升趋势，糖尿病周围神经病变(Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN)作为糖尿病最常见的慢性并发症之一，其发病率高达90%。目前DPN的具体发病机制尚不清楚，主要认为与糖代谢异常有关，同时氧化应激、脂代谢紊乱、微血管病变、C肽缺乏及雪旺细胞损伤等多种因素共同参与。近年来，波动性血糖对于糖尿病周围神经病变的影响逐渐被重视。被本文就DPN的相关发病机制作如下综述。
1.糖代谢异常
1.1 高糖毒性反应
背根神经节(dorsal root ganglion，DRG）作为感觉传导通路初级感觉神经元，在疼痛信号传导中起着重要作用。通过体外培养DRG神经元发现，高糖状态使DRG中神经纤维生长减慢，随着培养基中葡萄糖增加，神经突的退变和细胞凋亡增加。电镜下观察见背根神经节存在细胞皱缩、凋亡小体形成、细胞膜空泡变性等凋亡的特征性改变[2]。
1.2 多元醇通路的激活
糖尿病患者体内高血糖使醛糖还原酶活性增强，但山梨醇脱氢酶活性并未增高[3]，使有氧氧化及糖酵解途径不能正常完成，大量山梨醇聚集在神经组织中，导致渗透压增高，引起神经细胞肿胀和变性，最后神经节段性脱髓鞘。且高糖能竞争性抑制神经组织摄取肌醇，使细胞内肌醇含量降低，Na+/K+–ATP酶活性下降，神经传导速度减慢。
1.3 晚期糖基化终末产物（advanced glycosylation end products，AGEs）的形成
高糖状态促使机体糖化进程加快，生成大量的AGEs。AGEs可与相邻的蛋白质结合形成不可逆转且难以降解的交联结构，影响神经纤维的结构蛋白，从而影响神经功能。当AGEs沉积于血管壁时，致血管管腔狭窄，进而促使神经发生缺血缺氧性损害。另外，在内皮细胞、脊髓运动神经元和皮质神经元中存在AGEs受体，即RAGE。AGEs-RAGE复合物引起细胞活化，增加多种物质表达，如细胞外基质蛋白、血管粘附分子、细胞活素、生长因子，还能增加活性氧中间产物的生成。活性氧中间体的产生使氧化应激增强，自由基生成增加，激活核结合因子-κB(NF-κB)，进一步加重神经损害。
1.4 波动性血糖
目前波动性血糖对于DPN的影响研究较少。姜涛等[4]发现慢性波动性高血糖组DPN发生率高于慢性持续性高血糖组。波动性高血糖对细胞造成的损害较持续性高血糖更为严重的机制尚不清楚，机制可能为：在稳定高浓度葡萄糖环境下，细胞存在一定程度的适应能力，机体可通过一些反馈调节机制对抗葡萄糖的毒性作用，形态和功能受损程度相对稳定，但是在波动性高血糖时机体没有产生这些反馈调节作用，血糖波动使此适应能力受损，促使DPN的发生。
2.脂代谢异常
Koneri[5]及Desai[6]的研究表明对于2型糖尿病患者，即便是控制好血糖水平，其发生糖尿病神经病变的几率及进展也未见明显的改善，可见高血糖在DPN的发病中并非唯一因素。Wiggin[7]等通过神经活检技术，借助分析神经纤维密度研究血脂异常与神经病变程度的相关性，发现血甘油三酯升高使得神经纤维密度降低，传导速度减慢，表明脂代谢异常参与DPN的发生。这可能与糖尿病患者体内前列腺素水平下降有关。前列腺素不仅有扩血管作用，而且广泛分布于神经系统，对神经递质的释放和活动起调节作用，其水平下降的最终结果是出现缺血缺氧性的神经损害。
3.氧化应激
近年来，氧化应激过程在DPN中的作用越来越得到认可。Sima等[8]研究显示，氧化应激产生过多的活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)，此两者可以损伤脂肪蛋白质核酸等生物大分子，影响细胞能量代谢，ROS几乎参与所有细胞内的信号转导，诱使信号转导异常，使神经功能受损和神经营养支持丧失。超氧化物歧化酶(SOD)为生物体内重要的抗氧化酶，可对抗与阻断氧自由基对细胞造成的损害，及时修复受损细胞。Kasznicki等[9]研究显示，DPN患者血中丙二醛（MDA）显著升高，超氧化物歧化酶(SOD)水平显著下降。MDA具有细胞毒性，其产生能直接影响线粒体呼吸链复合物及线粒体内关键酶活性，引起或加重对能量代谢高度敏感的神经损伤。SOD作为生物体内重要的抗氧化酶，可对抗与阻断氧自由基对细胞造成的损害，其水平降低致使神经细胞的修复受损。
4.微血管病变
国外一项文献[10]指出，DPN患者的神经膜微血管结构存在异常，而这些异常主要表现为微血管壁基底膜增厚、透明样变性、血管内皮细胞增生、毛细血管内径变细。闫朝春[11]研究发现，2型糖尿病合并微血管并发症患者体内血管内皮生长因子（VEGF）水平均高于正常人及无并发症患者。长期高血糖是微血管病变发生的中心环节，在此基础上多因素相互影响，造成血管内皮损伤、血管管腔堵塞及狭窄，引起神经血流量下降，造成或诱发DPN。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆具体过程可能如下：（1）AGEs沉积于血管壁直接致使血管官腔狭窄，引起血管病变，RAGE可作为内皮细胞粘附受体使白细胞聚集，直接产生炎症反应，增加内皮细胞的通透性。（2）多元醇旁路的激活使细胞内肌醇含量下降，Na+/K+–ATP酶活性下降，引起内皮细胞功能紊乱。（3）高糖状态下PKC被激活，VEGF等因子水平增高，促使新生血管形成，并诱导NO增多，损伤内皮细胞，血管舒张功能受损。（4）脂代谢异常所致前列腺素的水平下降亦加重微血管损害。
5.血清C肽（CP）减少及缺乏
C肽是胰岛素原在转化成胰岛素过程中裂解的一个片段， 有神经保护和抗凋亡作用。Ekberg等[12]对T1DM患者给予C肽治疗3月后发现感觉神经传导速度明显增快，神经功能得到改善，且基础C肽缺陷越严重者，治疗效果越明显，推测早期CP干预治疗能降低DPN的发病率。CP改善神经功能的机制可能为：C肽能改善Na+–K+–ATP酶的活性及增加内皮型一氧化氮合成，影响神经因子的表达及转录因子的合成和凋亡，舒张血管，从而改善或逆转神经病变[13]。鉴于对药物疗效的分析，提示C肽在DPN发生中起着重要作用。
6.雪旺细胞的损伤
近年来，雪旺细胞（schwann cells，SC）在DPN中的作用越来越受到研究者的关注。SC是周围神经的主要胶质细胞，其不仅能在周围神经损伤时通过增值和迁移完成对受损神经纤维的修复，也可合成和分泌多种生长因子。这些生长因子对于髓鞘的生成、营养神经元和支持神经结构至关重要，其中神经生长因子（nerve growth factor，NGF）的作用尤为重要。Gumy等[14]分离出大鼠的SC细胞在高糖下培养，观察到SC的增殖受到抑制，而且其迁移的能力减弱，表明在高糖对SC细胞具有直接损害作用，这也是导致DPN发生及后期神经纤维修复失败的原因之一。卫重娟[15]通过感觉神经传导速度（SNCV）作为评价DNP患者病变程度的指标，发现DNP患者血清NGF水平与患者SNCV呈正相关，且NGF下降与DPN病程有关，与糖尿病病程无关。在DPN大鼠背根神经节中NGF较健康对照组显著降低，经NGF治疗后DNP大鼠的运动神经传导速度及感觉神经传导速度均较前改善[16]。这些研究更加证实SC细胞及NGF在DPN的发生发展过程中占有一席之地。
综上所述，DPN的发病机制复杂，是多种机制共同相互作用的结果。目前，鲜有糖尿病患者发生低血糖或低血糖反应能否引起周围神经病变的报道，且波动性血糖对DPN是否有影响的研究较少。早期加强血糖控制，将血糖控制在理想水平，同时给予补充神经营养物质、抗氧化应激损伤及调脂治疗将有助于改善患者病情。
【参考文献】
[1]徐瑜,毕宇芳,王卫庆,赵文华,宁光等.中国成人糖尿病流行与控制现状——2010年中国慢病监测暨糖尿病专题调查报告解读[J].中华内分泌代谢杂志,2014,30(3):184-186.
[2] Russell JW，Sullivan KA，Windebank AJ，et a1．Neurons undergo apoptosis in animal and cell culture models of diabetes[J]．Neurobiol Dis，1999，6：347-363．
[3] Dagher Z，Park YS，Asnaghi et a1．Stuies of rat and human retinas predict a role for the polyol pathway in human diabetic retinopathy[J]．Diabetes，2004，53(9)：2404-2410．
[4]姜涛，宋秀霞，张敏等．波动性高血糖对2型糖尿病患者周围神经病变的影响．中国慢性病预防与控制，2010，8：54-56．
[5] Koneri RB，Samaddar S，Simi S，el a1．Uroproteetive effect of a triterpenoid saponin isolated from m omordica cym balaria fenzl in diabetic peripheral neuropathy[J]．Indian J Pharmacol，2014，46(1)：76-81．
[6] Desai B，Freeman E，Huang E，et a1．Clinical value of tapentadol extended—release in painful diabetic peripheral neuropathy[J]．Expert RevClin Pharm acol，2014，7(2)：203-209．
[7] Wiggin TD，Sullivan KA，Pop—Busui R，et a1．Elevated triglycerides correlate with progression of diabetic neuropathy[J]．Diabetes，2009，58(7)：1634-1640．
[8] Sima AAF,Zhang W,Sugimoto K，et a1．C—pep fide prevents and improves chronic typel diabetic polyneuropathy in the BB／Wor rat[J]．Diabetdogia，2001，449(7)：889-897．
[9] Kasznicki J．Kosmalski M，Sliwinska A，et a1．Evaluation of oxidative stress markers in pathogenesis of diabetic neuropathy[J]．Mol Biol Rep，2012，39：8669-8678．
[10] Yangihashi S．Pathology of diabetic neuropathy，a review from the updated literature of last 10 year[J]．Nippon Rinsho，2002，60(10)：204．
[11]闫朝春.ET、VEGF、IL-6、TNF—a在DM2中作用机制的临床分析[J].放射免疫学杂志，2010，23（2）：148-150.
[12] Ekberg K，Brismar T，Johansson BL，et a1．Amelioration of sensory nerve dysfunction by C—Peptide in patients with type 1 diabetes[J]．Diabetes，2003，52(2)：536-541．
[13] Luppi P，Cifarelli V，Wahren J．C-peptide and long-term complications of diabetes[J]．Pediatr Diabetes，2011，12(3 Pt 2)：276-292．
[14] Gumy LF，Bampton ET，Tolkovsky AM. Hyperglycaemia inhibits Schwann cell proliferation and migration and restricts regeneration of axons and Sehwann cells from adult murine DRG[J]．Mol Cell Neurosci，2008，37(2)：298-311.
[15]卫重娟，程袋，孔晓冬等．血清神经生长因子在糖尿病性周围神经病变发病中的作用[J].中华老年医学杂志，2009,28(11): 887-889.
[16]卫重娟，程蔬，梁浩，陈英，孔晓冬，古今颖.神经生长因子对糖尿病神经病变大鼠神经肽和神经传导速度的影响[J].中华神经医学杂志，2013,12（8），779-782.
论文作者:王莉霞
论文发表刊物:《医药前沿》2016年8月第24期
论文发表时间:2016/9/2
标签：细胞论文; 神经论文; 周围神经论文; 内皮论文; 糖尿病论文; 血管论文; 微血管论文; 《医药前沿》2016年8月第24期论文;