宋滨阳 慕俐君通讯作者
大连医科大学附属第二医院血液四科 116023
【摘 要】目的：观察三氧化二砷联合干扰素对2例常规治疗无效的骨髓纤维化患者的治疗效果，并附文献复习。方法：三氧化二砷联合干扰素治疗14天，每28天为1疗程。结果：2例患者治疗均有效，表现为脾脏缩小，1例脱离输血。结论：三氧化二砷联合干扰素治疗骨髓纤维化有一定疗效，应进一步探讨其可能作用机制。
【关键词】三氧化二砷；骨髓纤维化
骨髓纤维化（myelofibrosis，）是一种造血干细胞的克隆性疾病，其临床特点为骨髓胶原纤维增生，骨髓基质中微血管密度增加；外周血白细胞升高、贫血、涂片见到泪滴样红细胞、脾脏肿大以及髓外造血。我科应用三氧化二砷联合干扰素治疗 2 例骨髓纤维化患者，有一定的疗效，表现为脾脏缩小，一名患者脱离输血支持。说明三氧化二砷联合干扰素对常规治疗无效的骨髓纤维化患者可能有一定疗效。现报道如下并附文献复习。
【临床资料】
病例 1、女，55 岁，因脾大 15 年入院，既往曾诊断为真性红细胞增多症，口服羟基脲，血象控制尚平稳。2 年前脾脏进行性增大，腹胀明显，行骨穿及骨髓活检后明确诊断为真性红细胞增多症继发骨髓纤维化。外院反复给予羟基脲、干扰素治疗脾脏无缩小。入院查体：巨脾，甲乙线 27cm，甲丙线 33cm，丁戊线2.8cm，血常规：WBC 31×109/L，HB 125g/L，PLT 311×109/L。
病例 2、男，60 岁，因发现脾大 2 年入院，既往行血常规、骨穿及骨髓活检明确诊断为骨髓纤维化，应用干扰素、羟基脲治疗脾脏缩小及血红蛋白上升不明显，反复需输血支持。入院查体：巨脾，甲乙线 17cm，甲丙线 26cm，丁戊线7cm；血常规：WBC 24.36×109/L，HB 42g/L，PLT 152×109/L。
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【治疗方法】
治疗方法：三氧化二砷 0.16mg/kg ．d，溶于 5%葡萄糖或生理盐水 500ml 中，缓慢静点，共 14 天，同时联合应用 a-2b 干扰素，每天 300 万 U。加强护肝、碱化尿液等对症治疗；治疗结束后休息 14 天，进行下一疗程治疗，共治疗 3 疗程。根据血象决定是否输血支持。疗效评价：按照张之南主编的血液病诊断及疗效标准进行疗效评价[1]。毒副作用评价：每周测 2 次血常规，每周监测肝肾功及心电图；按照 WHO 化疗药物毒副作用表现及分级标准进行评价。
【结果】
1.疗效：2 名患者均完成了 3 疗程治疗。病例 1 治疗后脾脏查体为甲乙线23cm，甲丙线 29cm，丁戊线-3cm，血常规：WBC 14×109/L，HB 115g/L，PLT 224×109/L。病例 2 治疗后脾脏甲乙线 16cm，甲丙线 23cm，丁戊线 1.5 cm，血常规：WBC 11×109/L，HB 64g/L，PLT 109×109/L。
2.副作用：两例患者均较顺利完成治疗，消化道反应包括轻微恶心、上腹不适，对症处理后可缓解。病例 2 在第 1 疗程出现Ⅰ度白细胞减低。
【讨论】
骨髓纤维化目前仍然是疾病症状最多和预期寿命最短的骨髓增殖性肿瘤。可表现为无效造血以及由此引致的血细胞减少症，脾肿大，全身症状，血管事件的风险（包括血栓形成和出血），以及急性变的风险[2]。骨髓纤维化的发病机制目前仍不明确，目前除异基因造血干细胞移植（allo-SCT）外，尚无治愈手段[3]。但异基因造血干细胞移植多适用于一小部分年轻高危患者；其他治疗手段旨在改善贫血（如雄激素、促红细胞生成素或沙利度胺）或脾肿大（比如：羟基脲、脾切除术或脾放疗）。但直到现在，尽管随着 JAK 抑制剂—芦可替尼被批准用于骨髓纤维化的治疗，起作用亦在改善患者症状中表现较为突出，而并没有能够维持分子生物学以及病理学缓解[4]。因此，寻找一种可以多靶点地针对上述发病机制作用的药物，可能会获得一定的疗效。近年来随着砷剂治疗急性早幼粒细胞白血病的成功，对它的研究越来越深入；研究认为砷剂可能通过线粒体途径、及下调 bcl-2 促进细胞凋亡 [5]，台湾学者 Lin 等发现三氧化二砷可能通过抑制 FOXM1 基因的表达来减弱肿瘤迁移侵袭能力[6]。正是由于三氧化二砷的上述特征，使得它对恶性血液病的临床治疗谱不断扩大，现已用于治疗恶性淋巴瘤、骨髓瘤、实体瘤和包括 CML 在内的其他恶性血液病，并取得了一定的疗效[7]。因此，砷剂或许可以通过诱导巨核细胞凋亡、抑制血管内皮生长因子及金属蛋白酶的释放，从而逆转骨髓纤维化的进程，达到治疗本病的目的。
参考文献：
[1]张之南，沈悌等。血液病诊断及疗效标准。科学出版社，1998：421-423。
[2]Alessandro M.Vannucchi.Management of Myelofibrosis.Hematology 2011；222-230.
[3]Rondelli D，Barosi G，Bacigalupo A，et al.Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation with reduced-intensity conditioning in intermediate- or high-risk patients with myelofibrosis with myeloid metaplasia.Blood.2005；105：4115-4119.
[4]Animesh Pardanani，Ayalew Tefferi.How I treat myelofibrosis after failure of JAK inhibitors.Blood.2018，132：492-500.
[5]Samanta AK，Chakraborty SN，Wang Y，et al.Destabilization of Bcl-Abl/Jak2 Network by a Jak2/Abl Kinase Inhibitor ON044580 overcomes Drug Resistance in Blast Crisis Chronic Myelogenous Leukemia（CML）.Genes Cancer，2010，1（4）：346-405.
[6]Lin TH，Kuo HC，Chou FP，et al.Berberine enhances inhibition of glioma tumor cell migration and invasiveness mediated by arsenic trioxide[J].BMC Cancer，2008；8；58.
[7]罗晶珠，赵经慧，卢润章等。三氧化二砷对伊马替尼耐药细胞株32Dp210T315I 的体外抑制作用研究。国际免疫学杂志，2012 年 9 月第 35 卷第 5 期403-406。
论文作者:宋滨阳,慕俐君通讯作者
论文发表刊物:《中国医学人文》(学术版)2018年7月下第14期
论文发表时间:2019/1/7
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