（兰州大学第一医院心血管内科 甘肃 兰州 730000）
【摘要】 冠心病本身是一种多因素疾病，发生和发展除了受到高血脂，高血压，糖尿病，吸烟，肥胖等传统危险因素的影响外，基因对冠心病的风险起了重要的作用，这一影响在家族史阳性的早发冠心病患者中尤其明显。近年来，通过全基因组关联分析已经发现将近60个单核苷酸位点与冠心病风险相关，但对于基因的功能了解仍然有限。
【关键词】 冠心病家系全基因组关联分析
【中图分类号】R541 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）36-0127-01
冠心病是目前世界范围内危害最大的心血管疾病，据世界卫生组织统计，2011年全因死亡患者中死于冠心病的患者比例高达13%[1]。基因流行病学研究认为，冠心病家族史是最重要的独立危险因素，阳性家族史可以使冠心病发病风险增加40-60%[2]，而且长期随访过程中发现，早发冠心病家族史与冠心病死亡率的增加密切相关[3]。
对于冠心病的遗传易感性进行全面客观评价的方法与技术发展密切相关。全基因组扫描可以将疾病相关位点定位于特定染色体，然后利用微卫星短阵重复序列或者单核苷酸多态性的差异具体分析，筛选局部区域疾病相关候选基因，或者通过基因芯片技术对于突变位点进行精确定位，研究结果可靠，也是目前对于疾病相关基因进行识别和鉴定的主要方法，其中主要包括全基因组连锁分析和关联分析，另外，随着技术的发展，高通量DNA微阵列技术和全外显子测序也广泛应用于多基因疾病的易感基因筛查研究。
全基因组连锁分析是基于一个或多个家系的样本，通过不同遗传模型，在整个基因组水平上来寻找与家族聚集性疾病相关的连锁区域的一种分析方法。通过该方法在疾病的家系研究中已经检测到3500个易感基因，涉及6000个单基因异常位点。全基因组连锁分析主要应用于家系研究，而且基因连锁分析可以发现其他方法难以触及的低频，罕见，但可能疾病高度相关的基因变异[4]，对于作用程度中等甚至较弱的易感基因不易发现，而复杂疾病常为多因素多基因联合作用导致，因此，该方法相对在单基因疾病的遗传研究中更有优势。另外，连锁分析在染色体上的定位通常是cM级别，也就是百万个碱基对，这其中包含的成百上千的基因，所以无法精细定位出突变位点。
9p21是全基因组关联分析（Genome Wide Association Studies，GWAS）筛选出的第一个冠心病遗传易感区域，关于冠心病相关基因的GWAS研究就此拉开了序幕。后续的9p21的遗传学研究指出，9p21与不同的血管表型，包括冠心病，心肌梗死，冠状动脉钙化，外周动脉疾病，腹主动脉瘤均密切相关，进一步证实了GWAS的可靠性[5]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆GWAS也因其直观分析基因序列的特点，世界范围内冠心病相关易感基因的多种族大样本研究中被广泛应用，而且出现了大量关于GWAS的荟萃分析，也筛选出大量的冠心病以及脂质代谢、高血压等相关危险因素的易感基因，同时还发现一些与粥样斑块形成和斑块破裂相关的新的易感基因，所以，GWAS在易感基因筛选与精确定位上是颇有优势的。但是，通过大样本研究也发现很多冠心病易感基因呈多重效应，例如ABO和SH2B3与冠心病相关，也与其他疾病相关。而且，GWAS发现的冠心病相关位点只能解释约11%的冠心病遗传易感的原因，约25%的已知基因位点与冠心病并不直接相关，而是与已知的冠心病危险因素相关，所以，基于SNP的GWAS分析对于识别基因的罕见变异是有局限性的[6]。
全外显子测序发现APOC3有4个位点发生基因突变可导致血清甘油三酯水平下降，突变携带者血清APOC3蛋白水平大约是正常水平的一半，机体清除甘油三酯的速度加快。而且进一步研究表明，与无突变个体相比，突变携带者冠心病的患病风险低40%[7]。除此之外，外显子测序尚没有发现与冠心病相关的罕见基因序列。外显子测序选择基因组的编码序列针对性分析，相对于全基因测序来说，外显子测序有高效、低成本的优势，但位于非编码区域的易感位点则不能检出。
目前技术手段发现的易感基因位点只能解释极少数冠心病发病，大部分发病原因仍不得而知。近年研究发现，异位显性在多因素疾病中起了重要作用。部分冠心病的发病就是由于2个或以上基因互相作用，而且产生的效应是某一冠心病危险因素发生率升高，比如血脂、肥胖。研究表明，常见的甘油三酯升高相关的等位基因的效应在瘦人中不明显，胖人中明显[8]。还有更多的冠心病相关的基因变异，现有的分子生物学技术没有检测到，可能因为致病作用弱，或者发生频率低，或者样本量不够，有待深入研究。
分子生物学层面的疾病研究与技术进展密切相关，对于现有冠心病基因学研究基础上新的变异的探索，我们认为以冠心病家系中的早期发病个体为研究对象是最优选择。另外，除了现有的基因学研究结果以外，对于已发现基因功能的了解非常有限，所以需要进一步证实遗传标记物与疾病的因果关系和机制，这样才能有助于靶向性药物研发和个体药物反应，达到精准医疗的目的。
【参考文献】
[1] Alshahid M,Wakil SM,Al-Najai M,et al.New susceptibility locus for obesity and dyslipidaemia on chromosome 3q22.3.Hum Genomics, 2013, 7,15.
[2] Schunkert H,K?nig IR, Kathiresan S,et al. Large-scale association analysis identifies 13 new susceptibility loci for coronary artery disease.Nat Genet,2011,43,333-338.
[3] Justin MB,Benjamin LW,Colby RA,et al. Association Between Family History and Coronary Heart Disease Death Across Long-Term Follow-Up in Men: The Cooper Center Longitudinal Study.Circulation.2012 June 26;125(25): 3092-3098.
[4] Ellis KL,Frampton CM,Pilbrow AP,et al.Genomic risk variants at 1p13.3, 1q41, and 3q22.3 are associated with subsequent cardiovascular outcomes in healthy controls and in established coronary artery disease.Circ Cardiovasc Genet,2011,4,636-646.
[5] Bj?rkegren JL,Kovacic JC,Dudley JT,et al.Genome-wide significant loci:how important are they? Systems genetics to understand heritability of coronary artery disease and other common complex disorders.J Am Coll Cardiol,2015 Mar 3;65(8):830-45.
[6] Nikpay M,Goel A,Won HH,et al.CARDIoGRAMplusC4D Consortium.A comprehensive 1,000 genomes-based genome-wide association meta-analysis of coronary artery disease.Nat Genet. 2015;47:1121-1130.
[7] Jacy C,Peloso GM，Auer PL,et al.Loss-of-function mutations in APOC3, triglycerides,and coronary disease. N Engl J Med, 2014, 371(1):22-31.
[8] Cole CB, Nikpay M, Lau P,et al.Adiposity significantly modifies genetic risk for dyslipidemia. J Lipid Res. 2014;55:2416-2422.
论文作者:高涵翔,白明,牛欢,王永祥,张钲
论文发表刊物:《医药前沿》2018年36期
论文发表时间:2019/1/4
标签：冠心病论文; 基因论文; 基因组论文; 疾病论文; 易感论文; 家系论文; 发现论文; 《医药前沿》2018年36期论文;