（重庆医科大学附属第一医院内分泌科 重庆 渝中区 400016）
【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）09-0336-03
糖尿病是最常见的慢性疾病之一。其中2型糖尿病约占90%[1]。胰岛素抵抗和胰岛素分泌相对不足是其特点。现有治疗糖尿病的方法为饮食控制、适量运动就药物治疗，但其发病率仍呈上升趋势。因此，为糖尿病防治寻找新的策略已成为一热点。硒是人体的必需微量元素，一些研究发现补硒可以在糖代谢中发挥有利作用[2,3]。但是目前有实验证实硒和2型糖尿病的发病相关。因此对上述两者之间的关系的研究结果不尽相同[4]。本文拟对硒在2型糖尿病的作用机制作一综述，探讨硒和糖尿病之间的潜在关联。
1.硒对胰岛素合成分泌的影响：
1.1 硒通过上调硒蛋白刺激胰岛β细胞合成和分泌胰岛素：
高硒饮食造成高胰岛素血症，其可能机制与含硒酶-谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GPx)表达增加及活性增强有关[5]。GPx1的表达或活性增加可以保护胰岛β细胞免于氧化应激损伤及细胞死亡，但同时也可导致胰岛素分泌及高胰岛素血症。有实验发现过度表达GPx1可上调小鼠胰岛素促进因子(pancreatic duodenal homeobox 1,PDX1)mRNA，同时减弱PDX1蛋白的降解，PDX1蛋白表达增加，刺激β细胞分化和胰岛素基因的表达，使β细胞肥大，胰岛素生物合成及分泌增加，导致葡萄糖诱导的胰岛素分泌受损GSIS加速及高胰岛素血症[6]。而去除GPx1导致空腹血浆胰岛素浓度降低，GSIS则受损[7]。
1.2 硒可影响活性氧浓度而影响胰岛素合成及分泌：
高糖环境刺激活性氧产生，这些活性氧尽管会对正常细胞造成损害，但是一定水平的活性氧，特别是H2O2可维持细胞信号正常传递[8]。H2O2浓度影响胰岛素信号级联反应[5]。β细胞暴露于低浓度的H2O2会增加细胞内钙聚集，刺激胰岛素分泌，而高浓度(200mM)的H2O2则会抑制GSIS[5]。
2.硒对靶器官胰岛素敏感性的影响：
胰岛素抵抗是2型糖尿病的特点，可使肝糖产生增多，外周组织血糖摄取减少，因此导致血糖升高。有人发现小鼠补充3mg/Kg/d的硒代半胱氨酸(Se-methylselenocysteine,SMSC)后有发生胰岛素抵抗的趋势[9]。高硒增加磷酸烯醇式丙酮酸羧酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase,PEPCK)和葡糖糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphate,G6P)的表达，增强糖异生途径[10]。另外有动物研究表明在非毒性浓度下，通过饮食补充亚硒酸、硒酵母及予硒蛋白1(selenoprotein P,Sepp1)治疗会损害器官胰岛素敏感性。因此持续暴露于高硒状态诱导肝脏胰岛素抵抗[5]。
2.1 硒可以减少Akt表达及磷酸化：
有实验发现孕期小鼠补充硒酵母表现出肝脏组织及骨骼肌Akt2 表达减少[3]。已发现亚硒酸和甲硒酸可使L6大鼠肌管细胞GPx活性增强，延缓蛋白激酶B(Akt)及FoxO1/3磷酸化[11]。MCF-7人类乳腺癌细胞转基因过度表达 GPx1 同样可导致Akt磷酸化减少[12]。上述改变将导致胰岛素信号改变，最终致胰岛素抵抗。
2.2 通过增加硒蛋白活性而减少H2O2，干扰胰岛素信号传递：
高硒可激活包括谷胱甘肽过氧化物酶、硒蛋白P在内的硒蛋白，促进脂肪分解，大量脂肪酸大量在肝脏中经β氧化产生乙酰辅酶A(CoA)，在三羧酸循环中向线粒体提供足够的电子而产生大量ROS增多，干扰胰岛素信号传导[10]。另外有实验发现Sepp1可以通过合成GPx1减少H2O2而抑制胰岛素信号[13]。
3.硒对hIAPP介导的细胞凋亡有保护作用
2型糖尿病的病理特征为胰岛的淀粉样沉积，导致胰岛β细胞数目及功能下降[14]。因此需考虑可换件糖尿病进展。胰岛β细胞分泌的人类淀粉样多肽 (Human islet amyloid polypeptide，hIAPP)样纤维是2型糖尿病胰岛淀粉样沉积的主要成分，有形成低聚物的趋势，可装配成淀粉样纤维[15]。X.L.Li等发现含硒藻青蛋白(Se-PC)抑制hIAPP纤维化，减少细胞死亡，且该作用为剂量依赖性[16]。单独用hIAPP处理INS-1细胞，发现细胞出现核碎裂，核固缩及细胞骨架的变化，因此hIAPP可诱导细胞凋亡，并推测在hIAPP纤维化过程中产生的ROS是细胞损伤的主要因素。而用含硒Se-PC处理可改善上述现象。Se-PC剂量依赖性抑制hIAPP纤维化过程中ROS的生成，缓解糖尿病的进展。
总结：
硒在糖尿病发生发展中的作用机制复杂。不同的硒的类型、剂量将决定其对2型糖尿病的作用。适量的硒保护β细胞功能，改善血糖代谢，通过减轻高血糖，调节糖异生和糖酵解，激活胰岛素信号级联反应中的关键组成成分。而目前许多大型人体研究和动物实验表明高硒状态和摄取与2型糖尿病发病风险的增加有关。这可能与过高浓度的硒可损害靶器官对胰岛素的敏感性，导致高胰岛素血症，以及因过度清除活性氧而造成胰岛素信号传递障碍。因此，要想发挥对糖尿病有利一面，必须使硒浓度控制在一定范围内。而目前正需要更多的研究来深入了解硒对血糖代谢的影响。
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【参考文献】
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论文作者:丁瑶,刘纯
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第9期供稿
论文发表时间:2015/7/23
标签：胰岛素论文; 细胞论文; 糖尿病论文; 胰岛论文; 活性氧论文; 蛋白论文; 信号论文; 《医药前沿》2015年第9期供稿论文;