乳腺癌分子分型的研究进展论文_俸瑞发

俸瑞发

（桂林医学院附属医院乳腺外科广西桂林541001）

【摘要】乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，从分子水平上以基因表达谱及分子生物学特征可将乳腺癌分为不同的亚型，各亚型对治疗的敏感性及预后存在着明显的差异，乳腺癌分子分型对乳腺癌的个体化治疗具有重要的临床指导意义。本文对乳腺癌分子分型的由来、各亚型的特征与临床意义以及存在的问题等方面的研究进行综述。

【关键词】乳腺癌;分子分型;临床意义

【中图分类号】R7379【文献标识码】B【文章编号】1003-5028(2013)10-0481-02

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，许多研究表明，乳腺癌作为高度异质性的疾病。随着生活环境的影响和广大人民群众生活方式的改变，乳腺癌在全球范围内的发病率逐年增高，已经成为一种常见的恶性肿瘤，对于女性健康造成了严重的威胁。最近几年来，乳腺癌诊断水平的提高和对乳腺癌的重视，使得很大一部分乳腺癌患者都得到了早期的治疗和诊断，但是死亡率依然居高不下，其死亡的主要原因就是术后的转移和复发。所以，早期预测乳腺癌患者肿瘤转移和复发的趋势，对于提高乳腺癌患者的术后生存率、优化治疗方案都具有很重要的作用及意义。其预后、对治疗的反应以及转移途径都各不相同［1］。

1乳腺癌的分子分型的由来

2000年，美国斯坦福大学的Perou等［4］最先用8102个基因的cDNA芯片，以乳腺导管腔上皮细胞、基底细胞以及其他肿瘤细胞系作为对照，对乳腺癌标本进行检测，并在筛选出456个内在固有基因亚群进一步研究的基础上［5］，将乳腺癌分为4个亚型，包括:管腔型、基底细胞样型、人表皮生长因子受体2过表达型和正常乳腺样型。2003年，Sorlie等［6］又将管腔型分为A型和B型。这5种分子类型除正常乳腺样型认为更可能是存在于标本中的正常乳腺组织的污染所致外，其他4种类型在之后大量的临床研究中，证实了它们在预后和治疗反应等方面的特异性，而受到越来越广泛认可［7］。由于基因芯片技术需要新鲜组织检测，操作过程复杂、费用昂贵，目前只适用于实验室，临床常规应用受到限制［8］。因此，在2011年《St.Gallen共识》中，将乳腺癌各分子分型的定义及治疗选择作了较明确的推荐，见表1。

表12011年Sr.Gallen共识中定义的乳腺癌亚型及其治疗

21Luminal A 型:此类型是乳腺癌最常见的分子亚型，发病率为445%～690%，几乎都有雌激素诱导的增殖效应，属于内分泌治疗敏感肿瘤。此类型以早期患者多见，复发及远处转移风险较低，预后最好，多见于绝经后女性，以浸润性小叶癌常见，对化疗不敏感，亦不适合抗HER-2治疗，仅适合内分泌治疗。

22Luminal B 型:在基因水平上Luminal B型乳腺癌低至中度表达luminal A型分子特征,而增殖相关基因则相对高表达。临床上用免疫组化方法检测该型又可细分为2个亚型，即Luminal B 型和Luminal B 型，两者差别主要在HER-2是否扩增以及Ki-67的状态，见表1。此型多见于高龄乳腺癌患者，以导管癌常见。ER阳性乳腺癌的特性不仅仅由ER决定，还与其他因子有关，其中最重要的是Ki-67，Ki-67指数与细胞的增殖特性相关，该指数高，表明细胞增殖速度快。2011年St Gallen 会议就Luminal A 与Luminal B 型乳腺癌如何区分展开了讨论，最后在《共识》中依据Cheang等的研究选择14%作为Ki-67截断值，认为Ki-67增殖指数≥14%即可划分到Luminal B型，但强调对Ki-67染色的质量控制。此亚型也属于内分泌治疗敏感的肿瘤，对于Luminal B 型，由于Ki-67增殖指数较高，推荐在内分泌治疗基础上可根据具体情况选择是否化疗。对于Luminal B 型，尽管Ki-67增殖指数可为任何水平，但由于HER-2阳性，具有不良的预后，因此《共识》还是推荐此型应予化疗联合抗HER-2治疗及内分泌治疗。此型乳腺癌患者相对于luminal A患者无病生存时间较短，总生存质量较差，但相对于其他分型效果相对较好。

23Her-2过表达型:HER-2过表达型乳腺癌高表达位于染色体17q区的Her一2相关基因,包括人类表皮生长因子2基因、ERBB2和生长因子受体结合蛋白7基因。免疫组织化学检测该型表现为ER、PR阴性，HER-2阳性，Ki-67多为高表达。HER-2阳性的标准是免疫组织化学检测或荧光原位杂交法检测阳性。此类型乳腺癌患者大约占原发肿瘤患者的20%-30%，此型多见于多形性小叶癌,肿瘤分化较差，恶性程度高，有腋窝淋巴结转移倾向,预后较差。因为此分型ER、PR阴性，HER-2阳性，所以其对内分泌治疗无效，《共识》推荐此型的标准治疗为化疗及抗HER-2治疗。靶向治疗药物曲妥珠单抗的出现极大的改善了HER-2过表达型型患者的预后，所有曲妥珠单抗辅助治疗的试验均可延长患者DFS，对NSABP B31试验、NCCTG N9831试验和HERA试验的联合分析证实高危、HER-2阳性患者使用曲妥珠单抗可明显延长OS。目前，推荐曲妥珠单抗使用时间为一年。

24基底细胞样型:Basal-like亚型乳腺癌是一种特殊的乳腺癌类型,大约占所有乳腺癌的10~20%，也是近年来研究最多的一种乳腺癌类型，其基因表达即高表达肌上皮细胞相关基因如KRT5、KRT17、CNN1、CAV1及LAMB11，但基底上皮分子标志物如CK5/6、CK14、CK117及EGFR均阴性表达。其免疫组化特点主要为“三阴性”即ER、PR、HER-2均阴性,同时具有基底细胞基因表型并不同程度的表达基底细胞角蛋白和肌上皮标记物。三阴性乳腺癌并不完全等于同基底细胞样型乳腺癌，只是有近80%的重合，前者还包含一些特殊组织学类型如低危的髓样癌及腺样囊性癌。该型显著的临床特点为恶性程度高、浸润性强、内脏转移率高、无病生存期短、预后差等特点，多见于浸润性非特殊性乳腺癌和髓样癌。寻求治疗此型患者的分子靶向药物成为当务之急，亦是目前TNBC研究热点。

3乳腺癌分子分型存在的问题和展望

乳腺癌的分子分型,对于指导我们预测乳腺癌风险和选择治疗方法提供了重要依据,在2011年St.Gallen国际乳腺癌大会上得到大多数专家认为，并正式写入2011年《St.Gallen共识》。但由于基因芯片技术在临床常规应用受到限制，目前还只是用一些免疫组化指标作近似替代，而国际国内对某些相关指标都缺乏统一的检测及评估标准，给分子分型的临床应用带来困难，因此，一个实用、通用的、适合中国人群的乳腺癌分子分型标准的建立,使我国乳腺癌的个体化治疗有据可依，让更多的患者从中获益，是我国乳腺癌研究领域的迫切任务。

参考文献

［1］SORLIE T,PEROU C M,TIBSHIRANI R,et al.Gene expression pattens of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications ［J］.Proc Natl Acad Sci,2001,98:1086910874

［2］SORLIE T,TIBSHIRANI R,PARKER J,et al.Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets ［J］.Proc Natl Acad Sci,2003,100:84188423

［3］NCI.Director's challeng e:toward amolecular classificat ion of tumors.http://grauts.nih.gov/grauts/guide/rfafiles/RFA-CA-98-027html.

［4］Perou CM，Sorlie T，Eisen MB，et al．Molecular portraits of human breast tumors［J］．Nature，2000，406(6797):747

论文作者:俸瑞发

论文发表刊物:《河南中医》2013年10月第2期供稿

论文发表时间:2014-3-19

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