[摘要] 滤泡辅助性T细胞(follicular helper T cells, Tfh)是近年来发现的一类新的CD4+T细胞亚群，其主要功能是辅助B细胞参与体液免疫。当Tfh细胞功能或数量发生紊乱时，可引起自身免疫性疾病、感染性疾病与肿瘤的发生或发展。由于Tfh细胞独特的表面标志、定位及功能，成为近年的研究热点，故本文将对滤泡辅助性T细胞的最新研究进展作一综述。
[关键词] 滤泡辅助性T细胞；分子标记物；研究进展
Progress in the study of follicular helper T cells
Wang Yongzhen1, Guo Yamin2
(Qinghai University，Xi Ning，810016；2 Qinghai Provical People,s Hospital，Xi Ning，810007)
[Abstract]Follicular helper T cells are a new type of CD4+T cell subgroup found in recent years. Its main function is to assist B cells to participate in humoral immunity. When the function or quantity of Tfh cells is disordered, it can cause the occurrence or development of autoimmune diseases, infectious diseases and tumors. Because of the unique surface markers, location and function of Tfh cells, it has become a research hotspot in recent years. This article will review the latest research progress of follicular helper T cells.
[Key words] Follicular helper T cells;Molecular marker;Progress[ ]
滤泡辅助性T细胞是2000年由Schaerli等和Breitfeld等在人的扁桃体中发现的一种新的CD4+T细胞亚群，该细胞亚群在经抗原活化后特征性地高表达CXC趋化因子受体5（CXC chemokine receptor5,CXCR5），后者在CXC趋化因子13（CXC chemokine ligand13,CXCL13）的趋化下使细胞定位于淋巴滤泡生发中心(Germinal center, GC)处,进而辅助B细胞增殖、分化、产生抗体、参与体液免疫等，因此将此群细胞命名为滤泡辅助性T细胞(follicular helper T cells, Tfh)[1,2]。研究表明，Tfh细胞通过其功能分子如可诱导共刺激分子（inducibleco-stimulater,ICOS）、程序性死亡-1蛋白（programmeddeath1,PD-1）、CD40配体（CD40 ligand, CD40L）、转录因子B细胞淋巴瘤6( B-cell lymphoma6,Bcl-6)等与B细胞结合辅助其活化、增殖及产生抗体等；此外，Tfh细胞通过分泌细胞因子如IL-21、IL-4、IL-17、IFN-γ等调节B细胞产生抗体，其中IL-21是Tfh细胞最重要的细胞因子，而B细胞是IL-21最主要的靶细胞[3]。近年来研究发现，当Tfh 细胞的数量异常或功能失调时，与感染性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤等多种疾病的发生有关[4,5]。本文就Tfh 细胞相关分子标记物及Tfh 细胞与疾病的关系研究进展作一综述。
1.Tfh 细胞的相关分子标记物
1.1CXCR5 CXCR5是Tfh 细胞最重要的表面分子标记物，是CXCL13的受体。目前已知，CXCR5除表达在B细胞上外，还能在Tfh 细胞稳定持续地表达，而经抗原活化的其他CD4+T细胞只是一过性地表达[1]。CXCL13是滤泡区滤泡树突状细胞( follicular dendritic cel,l FDC)产生的，在其趋化作用下Tfh 细胞和B细胞迁移至淋巴滤泡并相互作用，活化B细胞从而形成生发中心，进而辅助B细胞增殖、分化、产生抗体、参与体液免疫等[6]。
1.2ICOS ICOS是CD28家族成员，诱导性表达于活化的Tfh 细胞表面，其配体ICOSL表达于B细胞表面。ICOS与B细胞表面的ICOSL相互作用，诱导Tfh 细胞产生细胞因子如IL-21、IL-2、IL-4等[7]。当缺乏ICOS时Tfh 细胞数量减少、IL-21表达减少、GC受影响，从而导致体液免疫功能下降。
1.3PD-1 PD-1是在活化的Tfh 细胞高表达的一种免疫抑制性膜表面受体，其配体PD-L1表达与B细胞。PD-1与PD-L1相互作用后抑制Tfh 细胞的扩增，使得Tfh 细胞表面ICOS的表达及分泌的IL-21减少，在抑制自身免疫的过程中起了关键作用[8]。
1.4CD40L CD40L是肿瘤坏死因子超家族中的成员之一，在活化的Tfh 细胞表面高表达。当CD40L与B细胞表面的是CD40结合后可以刺激B细胞活化、增殖及GC形成，分泌大量免疫球蛋白，在体液免疫过程中起重要作用[9]。
1.5Bcl-6 Bcl-6是调控初始T细胞发育为Tfh 细胞的一种关键转录调节因子，在Tfh 细胞上高表达。研究证明，Bcl-6缺乏时影响GC的形成，导致T细胞不能转化为Tfh 细胞。此外B淋巴细胞诱导的成熟蛋白-1 (B lymphocyte-induced maturationprotein 1，Blimp-1)作为一种转录因子，可与Bcl-6相互拮抗，抑制Bcl-6的表达及Tfh细胞的分化。因此,Bcl-6与Blimp-1之间的表达平衡是决定了Tfh细胞的分化[10]。
1.6IL-21 IL-21是由Tfh 细胞产生并对Tfh 细胞分化、发育和B细胞的增殖、分化起关键作用的细胞因子。IL-21可以诱导Tfh 细胞分化、促进Tfh 细胞表面CXCR5、ICOS表达，发挥Tfh 细胞辅助B细胞的功能，因此又称其为Tfh细胞的辅助性细胞因子[7]。
2.Tfh 细胞与疾病发生的关系
2.1 感染性疾病 研究发现，当蠕虫感染后，定位于B淋巴滤泡的T细胞产生大量的IL-4，且其表型与Tfh 细胞相同，说明Tfh 细胞参与蠕虫感染后的免疫反应，同时感染后的Tfh细胞高表达CXCR5、 ICOS、PD-1等表面标记物[11]。Feng等研究发现[12]，在CHB患者活动期外周血Tfh 细胞数量明显高于正常人，经过抗病毒治疗后其数量减少，且外周血中 Tfh 细胞功能低下与病毒载体量呈负相关，提示 Tfh 细胞在慢性HBV感染中可能起到重要作用。治疗感染性疾病的最佳方法是疫苗免疫，由于Bcl-6与Blimp-1之间的表达平衡决定了Tfh细胞的分化情况，因此可以通过研究Tfh 细胞是如何细微的调节B细胞免疫的过程，从而对将来疫苗研究提供一定的理论依据。
2.2 自身免疫性疾病 自身免疫性疾病的主要特征是产生大量的自身抗体。Tfh 细胞在辅助B细胞参与免疫应答的过程中也会导致疾病的发生，多种小鼠模型均提示Tfh 细胞数量增多、功能增强参与了自身免疫性疾病的发生与发展。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆研究表明，系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、强直性脊柱炎等自身免疫性疾病患者外周血中Tfh 细胞数量较正常人多，这些Tfh 细胞表面相关功能分子如ICOS、CD40L等上调，而且可以分泌较多量的IL-21，从而产生大量的自身抗体[13]。例如，roquein蛋白是Tfh细胞分化的负性调节蛋白，在获得系统性红斑狼疮的小鼠模型中roquein蛋白突变缺失时，导致体内Tfh细胞数量增多，使得自身反应性B细胞功能活跃，最终导致系统性红斑狼疮的发生[14]。
2.3 肿瘤 研究发现，恶性血管免疫母细胞性Ｔ淋巴瘤细胞（AITL）、滤泡树突状细胞肉瘤(FDC-S)、原发性皮肤小／中型多形性Ｔ细胞淋巴瘤等，Tfh细胞表达CXCR5、PD-1、Bcl-6等功能分子，可以推测Tfh细胞可能参与了肿瘤的发病过程[15]。
3.结语
Tfh细胞是一种新的CD4+T细胞亚群，在辅助B细胞进行体液免疫的过程中发挥着关键作用。虽然，对关于Tfh细胞的研究已经取得了一定的进展，对其分化、发育、功能等有了一定的认识，以及对其与各种疾病发生、发展的关系进行了一系列的探讨，但目前仍有不少问题需要解决，比如Tfh细胞辅助B细胞的真正的机制是怎样的？Tfh细胞在感染性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤等疾病的发生、发展中的具体机制如何？如何通过调控Tfh细胞的数量、功能及其效应分子为人类治疗疾病，进一步为免疫疫苗的研发提供新的思路？以上问题有待研究者们进一步深入探索。
4.参考文献
[1]Schaerli P，Willimann K，Lang AB，et al．CXC chemokine receptor 5 expression defines follicular homing T cells with B cell helper function［J］．J Exp Med，2000，192(11):1553-1562．
[2]Breitfeld D，Ohl L，Kremmer E，et al．Follicular B helper T cells express CXC chemokine receptor 5，localize to B cell follicles，and support immuno globulin production［J］．J Exp Med，2000，192(11):1545-1552．
[3]Nurieva RI, Chung Y. Understanding the development and function of T follicular helper cells [J].Cell Mol Immunol,2010,7(3):190-197.
[4]Ma J, Zhu C, Ma B, et al. Increased frequency of circulating follicular helper T cells in patients with rheumatoid arthritis. Clin Dev Immunol, 2012, 2012:827.
[5]Hu S, Young KH, Konoplev SN, et al. Follicular T-celllymphoma: a member of an emerging family of follicular helper T-cell derived T-cell lymphomas. Hum Pathol,2012, 43: 1789-1798.
[6]BryantVL, Ma CS, Avery DT, et a.l Cytokine mediated regulation of human B cell differentiation into Ig-secreting cells: predominant role of IL-21 produced by CXCR5+T follicular helper cells[ J]. J Immuno,l 2007,192(12):8180-8190.
[7]Nurieva R I,Chung Y,Hwang Det al.Generation of T follicular helper cells is mediated by interleukin 21 but independent of T helper 1,2,or 17 cell lineages[J].Immunity,2008,29(1):138-149.
[8]Riella LV, Paterson AM, Sharpe AH, et al. Role of the PD-1 pathway in the immune response.Am J Transplant,2012,12(10): 2575-2587.
[9]Foy TM, Shepherd DM, Durie FH, et al. In vivo CD40-gp39 interactions are essential for thymus-dependent humoral immunity II prolonged suppression of the humoral immune response by an antibody to the ligand for CD40, gp39. J Exp Med,1993,178:1567-1575.
[10] Nurieva R I,ChungY,Marinez G Jet al.Bcl6 mediatesthe development of Tfollicular helper cells,2009,325(5943):1001-1005.
[11] Linterman M A,Vinuesa G C.Signals that influence T follicular helper cell differentiation and function[J].Semin Immunopathol,2010;32(2):183-196.
[12] Feng J,Lu LＬ,Hua C,etal．High Frequency of CD4+CXCR5+Tfh cells in patients with immune-active chronic hepatitis B[J].PLoS One,2011,6(7):1-9.
[13] Wang J, Shan Y, Jiang Z, et al. High frequencies of activated B cells and T follicular helper cells are correlated with disease activity in patients withnew-onset rheumatoid arthritis.Clin Exp Immunol. 2013,174(2): 212-20.
[14] Dong W，Zhu P，Wang Y，et al．Follicular helper T cells in systemic lupus erythematosus: a potential therapeutic target ［J］．Autoimmun Ｒev，2011，10(6): 299-304．
Rodriguez-Pinilla SM,Atienzal,Perez-Rodriguezet al.Peripheral T-cell Lymphoma With Follicular T-cell Markers[J].Am J Surg Pathol,2008,32(12):1787-1799.
[15] Rodriguez-Pinilla SM, Atienzal, Perez-Rodriguezet al.Peripheral T-cell Lymphoma With Follicular T-cell Markers[J].Am J Surg Pathol,2008,32(12):1787-1799.
论文作者:王永珍1,郭亚民2通讯作者
论文发表刊物:《医师在线》2018年1月下第2期
论文发表时间:2018/5/16
标签：细胞论文; 免疫论文; 性疾病论文; 辅助性论文; 表面论文; 功能论文; 体液论文; 《医师在线》2018年1月下第2期论文;