卢君仁[1]2000年在《消积饮治疗中晚期肺癌的临床与实验研究》文中研究指明第一部分 消积饮治疗中晚期肺癌的临床观察目的 观察消积饮及其与化疗结合对中晚期肺癌的治疗作用。方法 将112例中晚期肺癌患者随机分为消积饮组（治疗组）、化疗组（对照组）和消积饮加化疗组三组。消积饮组予以消积饮50ml，口服，每天2次，3周为1个周期，3个周期为1个疗程；化疗组根据肿瘤的病理类型采用相应的化疗方案：鳞癌用CAP方案，腺癌用EP方案，小细胞肺癌用CE方案，均是3周为1个周期，3个周期为1个疗程；消积饮加化疗组同时予消积饮加化疗药治疗，消积饮和化疗药的用法分别同消积饮组和化疗组。各组均治疗1个疗程，比较各组临床症状、生存质量、癌灶大小、远处转移、T淋巴细胞亚群的变化以及药物不良反应和生存期的情况。结果 在对瘤体治疗方面，消积饮组对肺癌的有效率为4.08％，稳定率为53.06％，化疗组为21.21％，48.48％，消积饮加化疗组为46.67％，76.67％，消积饮组的缩瘤效果较化疗组差（P＜0.05）；消积饮组的稳定率虽比化疗组高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。消积饮组的远处转移率明显低于化疗组（19.05％ vs 69.23％，P＜O.01）；消积饮组的中位生存期长于化疗组（375天 vs 234天，P＜0.01）；消积饮组生存质量提高和稳定的患者多于化疗组，差异有显著性（P＜0.01）；消积饮组治疗后T淋巴细胞亚群中CD_3~+、CD_4~+的比例较治疗前显著升高（P＜0.01），CD_8~+的比例显著 研究生：卢君仁 导师：刘伟胜教授 徐凯副教授 吴万垠副教授降低（尸＜0刀1），而化疗组在治疗后T淋巴细胞亚群的变化无统计学意义（h0刀5）：消积饮组无明显不良反应，对心、肝、肾等器官无损伤作用，而化疗组则有较严重的毒副反应；消积饮加化疗组抑制肺癌的作用忧于消积饮组和化疗组；消积饮加化疗组的不良反应较化疗组轻，差异具有显著性（P＜0刀1）。结论 消积饮能够缓解中晚期肺癌患者临床症状、提高患者细胞免疫功能、延缓肺癌发展和转移、改善患者生存质量、延长生存期。如果与化疗药物配合应用，消积饮对化疗药物能起到增效减毒作用，即提高化疗药物的缩瘤效果并减轻化疗药物的毒副反应。消积饮的作用机制可能与其提高患者的兔疫监视功能有关。至于消积饮阻抑肺癌细胞异常增殖及转移的机理则有待进一步阐明。
柴小姝[2]2011年在《消积饮维持治疗晚期肺癌及其对PI3K/AKT/mTOR信号通路影响的研究》文中研究说明研究背景：肺癌是全球常见的恶性肿瘤之一,并成为目前人类因癌症死亡的主要原因,是对人类健康与生命危害最大的恶性肿瘤之一。PI3K/AKT/mTOR信号通路在肺癌的发生发展中起着重要的作用,该通路的活化可以抑制多种刺激诱发的细胞凋亡,促进细胞周期进展,从而促进细胞的生长和增殖,同时参与血管形成,在肺癌的形成中扮演重要角色,并参与肿瘤的侵袭和转移。维持治疗作为延长肺癌患者长期生存的新的重要手段,已引起临床医生的极大重视。晚期非小细胞肺癌的维持治疗临床研究表明,患者经过4-6周期含铂类药物的一线标准联合化疗方案后,疾病无进展且体力状况良好,选择毒副作用较小的药物如细胞毒单药维持化疗或分子靶向药物进行维持治疗可使晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者受益。而中药在维持治疗晚期非小细胞肺癌的领域中的研究尚为数不多,基于长期化疗药物及分子靶向药物维持治疗的毒副反应,中医药可发挥自身优势,探索最佳维持治疗方案。消积饮作为广东省中医院名老中医刘伟胜教授的多年经验方,已取得了良好的临床疗效,同时亦有多个实验证明该药能够抑制小鼠Lewis肺癌的生长和自发性肺转移、延长荷瘤小鼠的生存期,其作用机制与消积饮降低小鼠Lewis肺癌细胞cyclinDl的表达,影响其细胞周期G1/S调控点,有效地阻止肿瘤细胞周期于G0、G1期,使其不能进入S期进行DNA复制有关。此外,消积饮能有效下调肿瘤细胞PCNA(增殖细胞核抗原)、survivin蛋白及bcl-2基因的表达强度,诱导肿瘤细胞凋亡,降低其转移潜能,从而稳定病灶、减少转移。研究目的：为探索一条中药维持治疗晚期肺癌的治疗方案,同时深层次挖掘名老中医的学术内涵,从PI3K/AKT/mTOR信号通路探讨消积饮抑制肺癌生长的分子机制亟待进一步研究。研究内容与方法：1临床部分根据纳入标准选入64例经4～6周期化疗后1个月以上,RECIST评价稳定的ⅢB及Ⅳ期NSCLC患者,入组前患者卡氏评分≥60分,无脑转移或脑转移无症状,骨髓、心、肝、肾功能正常。按信封法随机分为治疗组和对照组各32例,治疗组给予消积饮(60ml/m2, po, qd)维持治疗,对照组给予支持治疗,治疗3月后对照统计两组维持治疗的有效率(CR+PR+SD)、临床证候及体力状况、疾病无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)。治疗组评价无疾病进展继续治疗及随访观察至疾病进展或死亡。应用SPSS12.0统计分析软件,组间临床特征均衡性评估采用方差分析和PearsornX2检验；组间OS、PFS比较采用Kaplan-Meier分析；治疗后临床证候、体力状况评分取治疗后评估分。组间症状缓解率、体力状况比较采用两个独立样本Mann-Whitney U Test。安全性评价采用描述性统计。2实验部分选取人A549肺癌细胞株作为研究对象,生长于RPMI-1640培养液中,细胞传代24h进入对数生长期后分别加入低浓度、中浓度、高浓度含药血清(含消积饮的大鼠血清)及胎牛血清对照组进行细胞诱导。MTS法测定消积饮对A549细胞增殖的抑制作用,Western Blot印迹法检测PI3K/AKT通路p-AKT蛋白的表达,RT-PCR法检测含药血清对PI3K/AKT通路下游分子BAD、Caspase-9、FKHR等基因的mRNA的表达。应用SPSS12.0统计分析软件,组间对照采用单因素方差分析和t检验。研究结果：1临床部分1.1临床特征64例PSO-2的ⅢB/Ⅳ期非小细胞肺癌患者均来自于广东省中医院肿瘤科住院部,患者于2008年9月到2010年12月纳入研究,治疗前两组基线资料,性别、吸烟史、年龄、分期、KPS评分、入组前化疗等差异均无显著性,组间分布均衡(P>0.05)。共4例出组,治疗组2例因未完成既定治疗出组,对照组2例因主观违背治疗方案出组。实际可评价疗效病例60例,已死亡41例,其余19例正在随访中,按预期计划,经统计学样本数估算,符合疗效评价要求。1.2近期疗效治疗3个月后疗效评估,消积饮治疗组有效率达76.7%,对照组有效率达43.3%,两组之间相比具有显著差异(P=0.00)。1.3生存时间截止最后随访时间,治疗组和对照组OS分别为6.43个月和3.27个月,组间比较,治疗组的OS延长了3.16个月,两组有明显差异(P=0.00)；治疗组和对照组PFS分别为5.07个月和2.53个月,组间比较,治疗组的PFS延长了2.54个月,两组有明显差异(P=0.00)。1.4临床证候评分治疗3个月后,与对照组比较,治疗组临床证候评估改善率提高了43.3%,差异有统计学意义(Z=2.362,P=0.009)。1.5体力状况治疗3个月后,与对照组比较,治疗组体力状况改善率提高了26.6%,差异有统计学意义(Z=2.128,P=0.033)。1.6安全性评价安全性评价表明受试者服用消积饮前后血常规,肝、肾功能及心电图检查均未见明显变化。按WHO《实体瘤疗效评定标准和急性和亚急性毒副反应评定标准》,本组病例中没有出现因为不能耐受不良反应而出组的情况。未见相关血液学毒性。未见明显呕吐、腹泻等胃肠道症状、脱发及严重的心、肝、肾功能损害。治疗组3例受试者第2天出现恶心,按WHO毒性分级1级,未经处理,持续约10min,后症状消失；1例受试者服药后约30min出现轻度腹泻,未经处理自行缓解。未出现与治疗相关的死亡。2实验部分2.1 MTS法检测含不同浓度消积饮血清对细胞增殖影响的研究不同浓度的消积饮血清均可抑制人A549肺癌细胞的增殖；高浓度消积饮血清培养人A549肺癌细胞72小时增殖抑制率与对照组相比具有显著差异。2.2消积饮调控人肺癌细胞p-PI3K/p-AKT/mTOR基因表达的研究人A549肺癌细胞中加入不同浓度的消积饮血清作用48小时、72小时后记录基因表达量,结果示BAD、Caspase-9基因mRNA的表达量明显增加,作用48小时的高浓度消积饮组2-△△Ct较对照组明显升高,并具有统计学意义(P<0.01)；各实验组之间比较无明显差异。同时,mTOR、NF-κB、FKHR基因mRNA的表达量也明显增加,较对照组也具有统计学意义(P<0.01)；各实验组之间比较无明显差异(P>O.05)。2.3 Western Blotting检测消积饮对PTEN、PI3K及p-AKT蛋白表达的影响经图像处理分析,以GAPDH的灰度值为参照,PTEN、P13K、磷酸化AKT的蛋白表达减少,PI3K的蛋白表达量增加；其中低、中浓度消积饮组可使p-PTEN表达下调,与对照组相比有明显差异(P<0.01)；低、高浓度消积饮组可使P-PI3K表达上调,与对照组相比有明显差异(P<0.01)；中、高浓度消积饮均可使磷酸化AKT蛋白表达水平下调,与对照组相比具有统计学意义(P<0.01)。研究结论：1临床部分本研究通过前瞻性随机对照试验,消积饮治疗组的有效率较对照组明显升高,中位生存时间及疾病无进展时间较对照组明显延长,临床证候与体力状况较对照组明显改善,毒副反应轻微,安全性评价高。因此,消积饮作为晚期非小细胞肺癌的中药维持治疗方案具有有效低毒的优势,可使晚期NSCLC患者的生存时间及生活质量获益。2实验部分消积饮含药血清可在体外有效抑制人肺癌细胞株A549细胞的增殖,具有一定的细胞毒性作用；消积饮可有效抑制PI3K/AKT信号转导通路的AKT位点,增加PI3K/AKT信号转导通路的下游分子BAD、Casepase-9基因mRNA的表达,促进A549肺癌细胞的凋亡,从而有效抑制A549肺癌细肺癌的生长。
路枝红[3]2009年在《刘伟胜教授辨治肺癌经验整理》文中指出研究目的通过整理刘伟胜教授辨治肺癌经验,为中医药治疗肺癌提供临床参考,并结合本次研究体会对名老中医经验传承方法进行探讨。研究方法运用文献研究、临床跟诊、专题访谈等方法整理刘伟胜教授辨治肺癌经验。以文献研究为基础,结合专家意见,编制《刘伟胜教授辨治肺癌中医信息采集表》,通过跟师刘伟胜教授门诊收集病例并建立数据库,数据分析在SPSS11.5统计分析软件包上进行,主要运用一般描述性统计分析方法,对临床所收集资料的频数分布进行分析,并将结果排序,通过统计分析初步形成刘伟胜教授辨治肺癌经验。在此基础上对刘老进行专题访谈,通过面对面的访谈进一步整理形成刘伟胜教授辨治肺癌经验。研究结果1.文献研究部分:初步整理出刘老辨治肺癌的经验,编制出《刘伟胜教授辨治肺癌中医信息采集表》。2.临床跟诊部分:本研究跟诊刘老收集的105例肺癌患者主要以中老年为主,以中晚期肺癌患者多见,病程相对较短,以腺癌、鳞癌等非小细胞肺癌为多见,一半以上的患者接受了手术、放化疗等西医治疗;证型主要以热毒炽盛、气阴两虚、气虚痰湿等为主,各证型之间互有兼夹;治疗上以清热解毒、益气养阴、益气化痰等治法为主,各个证型中使用几率较高的药物为:半枝莲、全虫、川足、蛇舌草、甘草、女贞子等。3.专题访谈部分:刘老认为肺癌为本虚标实的疾病,其治疗的基本原则为:辨病与辨证相结合+对症处理,治疗上采用自拟“消积饮”辨治各型肺癌。刘老辨治肺癌有其特色,如临床常使用有毒中药以毒攻毒;常使用自拟的“放疗方”、“生血方”治疗放化疗的毒副作用等。刘老认为中医药治疗肺癌有自己的优势和特色,可以提高患者生活质量,延长生存期,有些病人甚至可以长期带瘤生存。研究结论1.刘伟胜教授在临床上辨治肺癌的基本原则为:辨病与辨证相结合+对症处理:常用处方为自拟的“消积饮”。2.文献研究是整理名老中医经验的前提,临床跟诊学习、客观准确收集病例信息是基础,后期使用合理的统计分析方法是关键,而名老中医的亲自参与是整理其经验的核心。
赵顺玉[4]2015年在《消积饮联合CIK通过AMPKα/Sp1/EZH2/DNMT1相关通路抗肺癌生长的作用机制》文中认为目的：1探讨中药复方消积饮通过活化腺苷酸活化蛋白激酶(AMPKα),影响核转录因子Spl及果蝇Zeste基因增强子同源物2(EZH2)及DNA甲基转移酶1(DNMT1)的表达水平及三者之间相互关系,进而抑制非小细胞肺癌生长的分子作用机制。2初探中药复方消积饮联合CIK细胞抑制非小细胞肺癌生长的分子作用机制。方法：1 消积饮抑制非小细胞肺癌细胞生长的分子作用机制1.1 体外实验部分1.1.1消积饮抑制非小细胞肺癌细胞的生长及凋亡的影响：在非小细胞肺癌细胞A549、Pc9中,通过MTT法检测消积饮对细胞生长的抑制作用的时间剂量依赖性实验；在A549中,通过AnnexinV/P1流式细胞术检测消积饮促凋亡作用的剂量依赖性实验,初步明确药物有效作用剂量范围。1.1.2消积饮对非小细胞肺癌细胞AMPKα磷酸化影响：通过Western blot法进行消积饮对AMPK α磷酸化蛋白及AMPKα蛋白表达影响的时间依赖性实验,明确消积饮活化AMPKα的最佳时间点。1.1.3消积饮对非小细胞肺癌细胞DNMT1、EZH2蛋白表达的影响及AMPKα抑制剂对消积饮对DNMT1、EZH2蛋白作用的影响：采用Western blot法进行消积饮对DNMT1、EZH2蛋白表达影响的剂量依赖性实验,进一步探索明确有效药物作用剂量；预先使用AMPKα抑制剂Compound C处理细胞2h后进行药物干预,通过Western blot法检测DNMT1、EZH2蛋白表达情况,证明AMPKα是否参与消积饮抑制非小细胞肺癌细胞DNMT1、EZH2的蛋白表达的影响过程。1.1.4消积饮对转录因子Spl蛋白表达的影响及AMPKα抑制剂对消积饮对Spl蛋白表达作用的影响：前者采用消积饮对Spl蛋白表达影响的剂量依赖性实验,验证消积饮对Spl蛋白表达的作用,后者采用抑制剂干预法,证实AMPKα是否参与介导消积饮对Spl的蛋白表达的影响过程。1.1.5消积饮对Sp1、EZH2、DNMT三者相互关系的影响：通过分别转染Sp1/flu、 pcMV6-EZH2、pcMV6-DNMT1的Sp1、EZH2、DNMT1过表达质粒,采用Western blot法观察过表达相应蛋白后对消积饮对另两个蛋白表达的影响的作用,进而确定三个蛋白之间的相互作用关系。1.1.6 DNMT1对消积饮抑制非小细胞肺癌细胞生长中的影响：通过细胞转染术使得细胞过表达DNMT1后,采用MTT法检测过表达DNMT1对消积饮抑制非小细胞肺癌细胞生长作用的影响,证明DNMT1在消积饮抑制非小细胞肺癌细胞生长的作用。1.1.7 DNW1和EZH2对AMPKα的活化的影响：通过细胞转染术分别使得细胞过表达DNMT1及EZH2后,通过Western blot法观察过表达相应蛋白后对消积饮活化AMPKα的影响,确定DNMT1和EZH2及p-AMPK α的关系。1.2 体内实验1.2.1消积饮对裸鼠移植瘤的体积及瘤重的影响：通过对裸鼠皮下接种荧光素酶标记的A549肿瘤细胞建立肿瘤模型后,给予不同剂量消积饮灌胃处理,在处理终点时观察消积饮对裸鼠移植瘤的体积及瘤重的影响。1.2.2消积饮对裸鼠移植瘤生物发光强度的影响：通过小动物活体成像系统,观察给予消积饮低剂量、中剂量、高剂量处理后移植瘤体中荧光素酶标记的A549细胞增殖情况。1.2.3消积饮对裸鼠移植瘤组织p-AMPK α和DNMT1蛋白表达影响：提取肿瘤组织蛋白后,采用Western blot法观察不同剂量消积饮处理后裸鼠移植瘤组织p-AMPKα和DNMT1蛋白表达的变化。2 消积饮联合CIK细胞抑制非小细胞肺癌细胞生长的分子作用机制2.1 体外实验2.1.1消积饮联合CIK细胞对非小细胞肺癌细胞生长的影响：分别采用消积饮、CIK细胞及消积饮联合CIK细胞处理非小细胞肺癌细胞A549、Pc9,通过MTT法检测处理后对A549、Pc9细胞生长的影响。2.1.2消积饮联合CIK细胞对非小细胞肺癌细胞Sp1、EZH2和DNMT1蛋白表达的影响：采用消积饮、CIK细胞及消积饮联合CIK细胞处理非小细胞肺癌A549、Pc9细胞,采用Western blot法检测联合治疗后非小细胞肺癌A549、Pc9细胞中Sp1、EZH2和DNMT1蛋白表达变化。2.2 体内实验2.2.1消积饮联合CIK细胞对裸鼠移植瘤的体积及瘤重的影响：通过对裸鼠皮下接种肿瘤细胞建立肿瘤模型后,给予消积饮、CIK细胞及消积饮联合CIK细胞处理,在处理终点时观察消积饮联合CIK细胞对裸鼠移植瘤的体积及瘤重的影响。2.2.2消积饮联合CIK细胞对裸鼠移植瘤生物发光强度的影响：通过小动物活体成像系统,观察分别给予消积饮、CIK细胞及消积饮联合CIK细胞处理后裸鼠移植瘤体中荧光素酶标记的A549细胞增殖情况。2.2.3消积饮联合CIK细胞对裸鼠移植瘤组织p-AMPK α和DNMT1蛋白表达影响：提取肿瘤组织蛋白后,采用Western blot法观察分别给予消积饮、CIK细胞及消积饮联合CIK细胞处理后裸鼠移植瘤组织p-AMPK α和DNMT1蛋白表达的变化。结果：1 消积饮抑制非小细胞肺癌细胞生长的分子作用机制1.1 体外实验1.1.1消积饮对肺腺癌A549、Pc9细胞的生长及凋亡的影响：消积饮可以抑制非小细胞肺癌A549、Pc9细胞的生长,呈时间剂量依赖关系；消积饮促进A549细胞的凋亡作用呈剂量依赖关系。1.1.2消积饮对非小细胞肺癌细胞AMPKα磷酸化的影响：消积饮可以增加AMPKα的磷酸化,呈时间依赖关系。1.1.3消积饮对非小细胞肺癌细胞DNMT1、EZH2蛋白表达的影响及AMPKα抑制剂对消积饮作用的影响：对于肺腺癌A549、Pc9细胞,消积饮可以抑制DNMT1、 EZH2蛋白的表达,呈剂量依赖关系,AMPKα抑制剂可以阻断消积饮下调DNMT1、EZH2的表达。1.1.4消积饮对Spl蛋白表达的影响及AMPKα抑制剂对Spl蛋白表达的影响：消积饮降低转录因子Spl蛋白的表达水平呈剂量依赖关系,抑制AMPKα的活性可以阻断消积饮下调转录因子Spl蛋白的表达。1.1.5消积饮对Spl、EZH2、DNMT三者相互关系的影响：在非小细胞肺癌A549、Pc9细胞中,过表达Spl可以逆转消积饮对DNMT1的下调影响,但对EZH2的作用无明显影响；在A549细胞中,过表达EZH2可以逆转消积饮对Spl的下调影响,但对DNMT1的作用无影响,但在Pc9细胞中,过表达EZH2对消积饮对Spl及DNMT1的作用均无影响；过表达DNMT1对消积饮Spl及EZH2的作用均无影响。1.1.6 DNMT1在消积饮抑制非小细胞肺癌细胞生长中的影响：过表达DNMT1可以逆转消积饮对非小细胞肺癌A549、Pc9细胞的生长抑制作用。1.1.7 DNMT1和EZH2对AMPKα的活化的影响：过表达EZH2及DNMT1可以逆转消积饮诱导非小细胞肺癌A549、Pc9细胞磷酸化AMPKα的作用。1.2体内实验1.2.1消积饮对裸鼠移植瘤的体积及瘤重的影响：消积饮可以抑制裸鼠A549移植瘤体积及瘤重的增长,呈剂量依赖关系。1.2.2消积饮对裸鼠移植瘤组织p-AMPK α和DNMT1蛋白表达影响：消积饮可以增加裸鼠肿瘤组织中p-AMPK α的表达,抑制DNMT1的表达。2 消积饮联合CIK细胞抑制非小细胞肺癌细胞生长的分子作用机制2.1 体外实验2.1.1消积饮联合CIK细胞对非小细胞肺癌细胞生长的影响：消积饮联合CIK细胞抑制非小细胞肺癌A549、Pc9细胞生长具有协同作用。2.1.2消积饮联合CIK细胞对非小细胞肺癌细胞Spl、EZH2和DNMT1蛋白表达的影响：消积饮及CIK细胞均可以抑制非小细胞肺癌A549、Pc9细胞DNMT1、EZH2和Sp1的蛋白表达水平,消积饮联合CIK细胞抑制非小细胞肺癌细胞DNMT1蛋白表达具有协同作用,但是对EZH2和Sp1蛋白无明显协同作用。2.2 体内实验2.2.1消积饮联合CIK细胞对裸鼠移植瘤的体积及瘤重的影响：消积饮及CIK细胞可以抑制裸鼠A549移植瘤体积及瘤重的增长,其中联合处理组对瘤重的增长抑制作用优于单一处理组。2.2.2消积饮联合CIK细胞对裸鼠移植瘤组织p-AMPKα和DNMT1蛋白表达影响：消积饮联合CIK细胞对增加裸鼠肿瘤组织中p-AMPKα蛋白的达和抑制DNMT1蛋白的达具有协同作用。2.2.3消积饮联合CIK细胞对裸鼠移植瘤生物发光强度的影响：消积饮和CIK细胞均可以抑制裸鼠体内A549细胞的增殖,二者联合处理较单一处理生物发光信号强度明显降低。结论：1消积饮单用抑制非小细胞肺癌细胞生长的体外实验结果提示,消积饮通过刺激肿瘤相关激酶AMPKα磷酸化活性,下调核转录因子Spl的表达,进而抑制DNA甲基转移酶1(DNMT1)的蛋白水平。同时,增加AMPKα磷酸化可以抑制果蝇Zeste基因增强子同源物2(EZH2)的表达。过表达DNMT1和EZH2可以反馈拮抗消积饮对AMPKα的刺激作用,此反馈调节环路进一步提示DNMT1和EZH2的表达在介导消积饮抑制肺癌细胞生长机制中的重要作用.DNMT1与EZH2之间的相互作用(包括物理结合等)是否参与介导消积饮抑制肺癌细胞生长的作用机制需要进一步实验证实。2通过建立皮下移植瘤肿瘤模型,我们的体内实验观察与体外实验结果相符,此进一步证实了增加AMPKα激酶活性介导下调DNMT1的蛋白表达在消积饮抑制肺癌生长过程中的重要调控作用。3消积饮联合CIK抑制肺癌细胞生长的体外实验结果表明,联合治疗的作用机制主要是通过抑制DNMT1的表达,进而协同对抗肺癌细胞的生长,进一步提示DNMT1在联合治疗中的重要调节意义。4最后,本研究联合治疗的体内实验结果与体外实验发现一致,进一步证实DNMT1在消积饮联合CIK抑制肺癌生长的过程中的重要作用以及可能的作用靶分子。
刘鹏[5]2016年在《新加消积饮联合细胞免疫疗法在Erlotinib治疗晚期NSCLC中的作用》文中研究指明目的：通过观察中药复方汤剂新加消积饮联合细胞因子诱导的杀伤细胞免疫疗法,在表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌中的临床作用,客观评价其有效性和安全性,探索中医药联合细胞免疫在小分子靶向药物治疗晚期非小细胞肺癌中的有效模式,为中医药在晚期肺癌靶向药物治疗中的确切有效性提供新的循证医学证据。方法：采用前瞻性、随机、对照、单中心的研究方法。符合纳入标准的受试者随机进入治疗组(A)和对照组(B)。治疗组采用中药复方汤剂新加消积饮(150ml,bid,po)+细胞因子诱导的杀伤细胞[(1-3)×109／次,qd,ivd,d-3]+厄洛替尼(150mg,qd,po),30天／周期,至少连续治疗3周期。对照组仅采用新加消积饮(150ml,bid,po)+厄洛替尼(150mg,qd,po),观察至疾病进展或死亡。入组前受试对象进行临床基线特点评估。主要终点指标：无进展生存期(PFS)；次要终点指标：客观缓解率、疾病控制率、1年生存率、生存质量、安全性评价、免疫功能。从功能状态评分、肺癌中医相关症状评分、世界卫生组织肺癌症状量表评分做生存质量评价。从-般机能状况及药物的常见不良反应进行安全性评价。结果：受试对象来自2013年10月-2015年10月于广东省中医院肿瘤科,随访截止至2016年03月01日。共纳入有效病例61例,其中治疗组30例,对照组31例,随访中共脱落5例。治疗前两组基线特征评估无统计学差异(P>0.05),具有可比性。1.主要终点指标治疗组和对照组无进展生存期比较为16.09个月(95%CI 13.41-18.77)vs.10.85个月(95%CI 8.51-13.18),组间差异比较具有统计学意义(P=0.008),HR=0.456,95%CI 0.26-0.83)。2.次要终点指标(1)客观缓解率和疾病控制率治疗组皆优于对照组(43.3%vs.22.6%和100%vs.90.3%),但组间差异无统计学意义(P>0.05)。分层分析显示两组客观缓解率在靶向选择方面具有统计学差异(P=0.019),在吸烟状况、病理类型、表皮生长因子受体基因状况、中医辩证分型4个方面比较无统计学差异(P>0.05)；两组疾病控制率在吸烟指数、EGFR状态及靶向选择方式方面具有统计学差异(P均<0.05,分别为P=0.032,P=0.040,P=0.003)。(2)1年生存率两组比较为治疗组稍高于对照组(83.83%vs.80.60%),但经检验差异无统计学意义(P>0.05)。(3)生存质量功能状态评分方面,治疗组在提高(30.0%vs.22.6%)和有效(56.7%vs.54.8%)等级评估方面都优于对照组,但无统计学差异(P=0.064)。肺癌中医相关症状评分方面,两组组内治疗前后对比治疗组为89.97 vs.70.87,对照组85.68 vs.69.65,两组组内前后比较都具有统计学意义(P<0.0001)。世界卫生组织肺癌症状量表评分方面,两组组内治疗前后对比治疗组57.70 vs.47.33,对照组56.74 vs.46.90,两组组内比较都具有统计学意义(P<0.0001)。(4)安全性方面研究显示治疗组毒副反应的发生频率和程度总体上轻于对照组。其中两组皮疹与腹泻的发生率为56.7%vs.61.3%和26.6%vs.41.9%,发生Ⅲ度及以上级别的皮肤毒性发生率为3.33%vs.9.68%。血液毒性主要表现为白细胞和血红蛋白的降低,远期评估显示血液毒性可以得到有效改善。两组在肝肾功能方面未出现Ⅱ度及以上毒性反应。从长期安全性评价,两组的皮疹、腹泻的发生率较前期更为降低,且未出现新发的肝肾功能损害,两组在随访期间未出现严重的不良事件及相关的死亡事件。(5)免疫功能两组治疗前后相比较在T淋巴细胞亚群CD3+T、CD3+CD4T、 CD16+CD56+NK的百分比及CD3+CD4/CD3+CD8比值方面都有所升高,仅治疗组具有统计学意义(P均<0.05)。在CD3+CD8T细胞的百分比方面两组都有不同程度的下降,经检验治疗组降低有统计学意义(P<0.05)。在CD19+B细胞的百分比的变化,两组都未显示出统计学意义(P均>0.05)。结论：1.中药复方新加消积饮联合细胞因子诱导的杀伤细胞过继免疫及厄洛替尼靶向治疗可以有效延长晚期非小细胞肺癌的无进展生存时间,提高的疾病客观缓解率、疾病的控制率和改善1年生存率。2.中药复方新加消积饮联合细胞因子诱导的杀伤细胞免疫疗法在厄洛替尼靶治疗的晚期非小细胞肺癌中,可以有效减轻小分子靶向治疗中常见毒性作用,具有良好的耐受性和安全性,同时改善了临床症状,提高了患者的免疫功能和生存质量。
李义君[6]2013年在《通补消积饮对人肺腺癌A549细胞增殖与凋亡影响的研究》文中进行了进一步梳理目的：研究通补消积饮含药血清对人肺腺癌A549细胞增殖与凋亡及其相关基因PCNA、Survivin表达的影响,探讨通补消积饮治疗肺癌的作用机制。方法：(1)应用倒置显微镜观察不同含药血清作用于A549细胞后对其形态学的影响。(2)采用MTT法观察各组含药血清对A549细胞增殖的影响。(3)分别采用RT-PCR法检测A549细胞PCNA mRNA、Survivin mRNA的表达和Western-blot法检测A549细胞PCNA蛋白、Survivin蛋白的表达。(4)应用Annexin V/PI双染色流式法检测各组对A549细胞凋亡的影响。结果：(1)通补消积饮含药血清作用于A549细胞24h和48h时,有些细胞体积变小,形体固缩,细胞变成不规则状,细胞膜完整,少许细胞脱落。也有少数细胞体积增大,细胞肿胀、细胞膜破裂,呈坏死状。72h时很多细胞形体固缩,体积变小,细胞变成不规则状。细胞肿胀、破裂坏死的细胞也有所增加。(2)分别观察通补消积饮低、中、高剂量含药血清作用于A549细胞24h、48h、72h抑制率,实验结果显示：与同时间点空白血清组比较,差异有显著的统计学意义(P＜0.01),说明通补消积饮对A549细胞具有明显的增殖抑制作用。其增殖抑制作用在一定时间内与剂量一时间呈正相关关系,即随着作用时间的延长和血清药物剂量的增加,其增殖抑制作用明显增强。通补消积饮高剂量组作用72h,达到其最大抑制率,为38.63%。(3)分别观察通补消积饮低、中、高剂量含药血清作用于A549细胞24h、48h、72h凋亡率,实验结果显示：通补消积饮低、中、高剂量含药血清组与同时间点空白血清组比较,差异有显著的统计学意义(P＜0.01),说明通补消积饮对A549细胞具有明显的诱导凋亡作用。其诱导凋亡作用在一定时间内与剂量一时间呈正相关关系,即随着作用时间的延长和血清药物剂量的增加,其诱导凋亡作用明显增强。通补消积饮高剂量组作用72h,达到其最大诱导凋亡率,为36.92%左右。(4)应用RT-PCR法检测结果表明,通补消积饮含药血清作用于A549细胞48h后,PCNA mRNA及Survivin mRNA表达显著下降,且随着通补消积饮剂量的增加,PCNA mRNA及Survivin mRNA表达逐渐下调,并表现出明显剂量依赖性,与空白血清组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。经过通补消积饮含药血清作用于A549细胞48h后,Western-blot方法检测结果显示,随着通补消积饮剂量的增加,PCNA蛋白及Survivin蛋白表达逐渐下调。在蛋白水平上用Western-blot方法检测的结果与RT-PCR方法检测的结果是一致的。结论：(1)通补消积饮对A549细胞有明显的增殖抑制作用,在一定的时间内表现出明显的量-效关系。(2)通补消积饮能有效下调PCNA基因在A549细胞中的表达,这可能是其抑制增殖作用的机制之一。(3)通补消积饮对A549细胞有明显的诱导凋亡作用,在一定的时间内表现出明显的量-效关系。(4)通补消积饮能有效下调Survivin基因在A549细胞中的表达,这可能是其诱导凋亡作用的机制之一。
李鹏湛[7]2016年在《消积饮联合厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的临床研究》文中研究说明目的：为探索抗肿瘤靶向药物与中医药治疗联合干预措施对晚期非小细胞肺癌的影响效果,以观察性研究的方法进行临床病例回顾分析与随访跟踪,通过收集观察并统计分析住院过程中采取厄洛替尼靶向治疗联合服用中成药制剂消积饮的晚期非小细胞肺癌患者的病情演变过程,了解中西医联合手段的临床疗效和安全性,为临床医者提供对非小细胞肺癌治疗的循证医学证据,使更多患者能获益于合理的治疗手段。方法：本研究采取的是观察性单臂临床研究方法,参照外部文献对照,进行病例特点回顾及随访跟踪。根据设定的标准收集共计186例的晚期非小细胞肺癌病患个案,录入患者的相关临床特点信息包括：性别、年龄、吸烟状况、内科疾病情况、胸腔积液情况、病理类型、临床分期、肿瘤转移情况、靶向治疗一二线选择的优先度、服用消积饮的情况、采用CIK细胞免疫治疗的情况、PS评分变化、肿瘤细胞基因状态、服用厄洛替尼的起止时间、治疗前后症状改善程度、存活时长等项目,应用SPSS19.0统计软件,输入病例资料建立观察数据库,进行数据整理和资料统计,分析影响疗效及预后的因素。另外,根据国际上厄洛替尼单药治疗肺癌的一系列典型试验收录研究对象的标准,从本研究数据库中选取匹配于诸研究标准的病例,横向对比本研究与其他试验的治疗效果优劣,描述消积饮联合厄洛替尼治疗对非小细胞肺癌影响的相关特点。结果：1.从住院系统中收录的186例非小细胞肺癌患者均经厄洛替尼靶向治疗联合中成药制剂消积饮的干预。近期疗效的评估中,厄洛替尼联合中药制剂消积饮治疗四周后评价的疾病控制率为91.4%,客观缓解率为37.6%。而远期疗效评估中的中位无疾病进展生存期为9.988个月,中位总生存期为20.9个月。病例样本半年存活率为86%,1年存活率为72%,2年存活率为29%。治疗过程出现的毒副反应主要为皮疹、腹泻、肝功损伤,未观察到其他明显的罕见严重不良事件；皮疹总发生率为32.3%,腹泻总发生率为12.9%,肝功损伤总发生率为7.0%。中医症候疗效的评定中可达96.2%的总有效率,获得改善的患者占大多数,较其他的治疗手段如化疗更能使患者感到明显的临床表现上的改观。2.分析了众多临床资料因素对PFS的影响,发现肿瘤的基因状态系独立影响PFS的相关因素,该项中的19外显子与21外显子突变可延长PFS,对临床选择治疗方案有重要指导意义。3.根据多个国际经典临床试验的纳入及排除标准,从本研究数据库中匹配符合条件的患者,进行亚组统计分析,横向对比试验的观察评价项目,发现经一线厄洛替尼治疗的患者联合服用消积饮在mPFS及mOS方面未见延长趋势,而ORR及DCR略优于对照试验,在不良反应的发生率上,联合消积饮治疗的患者更低。经二线厄洛替尼治疗的患者联合服用消积饮能提高mPFS及mOS, ORR及DCR较优于对照试验,联合消积饮治疗的患者不良反应发生率更低,少见3度以上严重毒性反应。结论：1.在消积饮联合厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的临床观察中,EGFR基因突变是影响患者无疾病进展生存期的独立因子,19号外显子缺失突变与21号外显子点突变是能延长无疾病进展生存期的因素,提示临床治疗时应检测患者基因状态,能提高获益。2.消积饮联合厄洛替尼在一线治疗中,以减毒效果为主,降低不良反应的发生率,减少患者在治疗过程中对抗肿瘤药物的抵触。3.消积饮在二线治疗配合厄洛替尼靶向治疗能起到一定的增效作用,延长了患者的无疾病进展生存期及总生存期,增进临床获益。4.消积饮为口服制剂,适合配合靶向药物口服进行治疗,实用性强,可作为抗肿瘤治疗中的一种安全有效的辅助治疗药物。
刘佳莹[8]2014年在《CIK细胞联合化疗及消积饮治疗晚期肺癌的临床研究》文中认为目的：通过探讨CIK细胞免疫治疗联合铂类化疗及消积饮治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效及安全性,从而建立晚期非小细胞肺癌中西医结合临床优化治疗方案,为临床推广提供循证医学的证据。方法：根据纳入标准入选40例晚期非小细胞肺癌患者,随机分为治疗组和对照组,每组各20例。对照组采用含铂双药化疗4周期,全程予消积饮治疗。治疗组在对照组治疗基础上,在每程化疗结束后第7天予CIK细胞回输治疗。对两组的无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)、客观缓解率(ORR)、临床症状、生活质量、免疫学变化及药物不良反应进行观察比较。所有数据采用PASW statistics17.0进行统计分析,符合正态分布的计量资料,组内比较采用配对t检验,组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用卡方检验,等级资料采用秩和检验,采用Kaplan-Meier进行生存分析,P<0.05时具有统计学意义。结果：1.无进展生存期治疗组较对照组的PFS更高,分别为9.1个月与7.2个月,两组相比差异具有统计学意义(P<0.05)。2.临床客观疗效评价治疗组ORR为20%,DCR为95%；对照组ORR为10%,DCR为70%,两组相比差异无统计学意义(P>0.05)3.中医证候疗效评定治疗组治疗前临床症状积分为7.30±1.87分,治疗后为4.75±1.62分,对照组则分别为4.75±1.62分、6.50±1.96分。治疗后治疗组的临床症状积分较治疗前下降(P<0.05),且治疗后治疗组的临床症状积分较对照组低(P<0.05)。两组临床证候疗效不同(Z=-2.465,P<0.05),治疗组临床证候评价的总显效率为65%,对照组为25%,治疗组临床证候的改善优于对照组(P<0.05)。4.行为状况评分变化两组KPS评分变化评价的疗效不同(Z=-4.046,P<0.05),治疗组总提高率为90%,对照组为80%,两组相比差异无统计学意义(P>0.05)5.免疫功能治疗组在治疗后其CD3+、CD4+细胞均较治疗前上升(P<0.05),而其CD8+、CD4+/CD8+的变化与治疗前相比,差异无统计学意义(P>0.05)。对照组在治疗后CD3+细胞较治疗前下降(P<0.05),其治疗前后的CD4+、D8+、CD4+/VCD8+的变化比较,差异无统计学意义(P>0.05)。6.不良反应治疗组中有1例患者出现低热,经对症处理后症状可缓解,未出现严重的心、肝、肾功能损害。结论：本研究通过CIK细胞回输联合化疗及消积饮治疗晚期肺癌,结果提示本方案能延缓晚期非小细胞肺癌的疾病进展时间,同时具有良好的临床疗效,能起到减毒增效的作用。基于以上结果表明,本研究采用的治疗方法疗效确切,简便易行,值得临床广泛推广。
吴万垠, 柴小姝, 李新, 张海波, 邓宏[9]2007年在《中药联合长春瑞滨治疗46例老年ⅢB/Ⅳ期非小细胞肺癌》文中进行了进一步梳理目的观察消积饮、华蟾素联合长春瑞滨对老年ⅢB/Ⅳ期非小细胞肺癌的疗效和毒副作用。方法给予46例老年ⅢB/Ⅳ期非小细胞肺癌患者消积饮30ml/m~2,po,bid×21d;华蟾素20ml/m~2,静滴(iv),qd×10d;长春瑞滨30ml/m~2,iv,d1,8,21天为1个周期,连续治疗4个周期。观察治疗前后瘤体变化、PS评分变化、中位生存时间、1年生存率、疾病无进展时间以及毒副作用。结果符合纳入标准的46名患者平均给予治疗3.2个周期。该研究总有效率(CR+PR)为19.6%,稳定率(CR+PR+NC)为89.1%,中位生存期(MST)为7.5个月,1年生存率为28.3%,疾病无进展时间(TTP)为5.2个月。该方案的主要毒副作用为骨髓抑制,12例出现白细胞下降,2例Ⅲ度疲劳,4例出现肝功能损害,4例出现Ⅰ度神经毒性。结论消积饮、华蟾素联合长春瑞滨的中西医结合治疗方案可提高患者总体生存质量,且毒副作用微弱,更适合作为老年晚期非小细胞肺癌患者的中西医结合治疗方案。
张运涛[10]2013年在《CIK细胞联合消积饮治疗晚期非小细细胞肺癌的临床研究》文中认为目的探讨CIK细胞治疗联合化疗、消积饮治疗HIB/IV期非小细胞肺癌的临床疗效及安全性,为临床提供参考意义和治疗手段。方法采用随机对照分组前瞻性研究,选取广东省中医院肿瘤科住院病人符合纳入标准病例按进入临床的先后顺序随机分配到对照组与试验组共40例；(1)试验组(20例)：CIK细胞+消积饮+化疗2程。(2)对照组(20例)：消积饮+化疗2程。治疗结束后2周对患者进行评价。CIK细胞使用方法：试验组病人在第2程化疗前采血,送至中心实验室进行诱导、培养(培养约10-14天),定期重复检测,如果达标(淋巴细胞>90%、活细胞比例>95%),于化疗后第七天回输(静脉输注,每天1次,一共3次,回输细胞数为(1-3)×109／次。)。消积饮使用方法：消积饮50ml,口服,每天2次,7天为1个周期,共服用2周期。化疗方案：GP方案(吉西他滨1000mg/m2ivd d1,8+顺铂60～80mg/m2ivd d1)。AP方案(培美曲塞500mg/m2ivd d1+顺铂60～80mg/m2ivd d1)TP方案(紫杉醇135～175mg/m2d1+顺铂60～80mg/m2ivd d1)DP方案(多西紫杉醇75mg/m2d1+顺铂60～80mg/m2ivd d1)结果1.患者一般资料：本研究病例全部来源于广东省中医院住院病房,时间从2012年3月到2013年1月,按纳入、排除标准,纳入合格病历共43例,中途剔除3例,共40例,随机分为两组,试验组20例,对照组20例。两组患者治疗前的一般资料、肿瘤情况、体力状况、临床症候评分等均无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。2.治疗后疗效评价：(1)症候积分情况分析：不管是试验组还是对照组均较治疗前有显著提高(P＜0.05),说明消积饮联合化疗对治疗非小细胞肺癌在临床症候方面有效。而且在加入了CIK细胞治疗的试验组,临床症状比对照组改善的更明显(P＜0.05)。说明CIK细胞治疗联合消积饮、化疗在非小细胞肺癌的症状改善更加有效。(2)KPS情况分析：治疗后,经配对样本t检验,与治疗前对比,试验组KPS具有显著性差异(P＜0.05)。对照组KPS较治疗前无统计学差异(P＞0.05)。治疗后,试验组KPS与对照组具有显著差异,(P＜0.05),提高明显。患者的行为状况评分的提高率,经卡方检验,两组间具有显著统计学差异(P=0.000＜0.05)。(3)T细胞亚群+NK细胞变化情况：治疗后,试验组与对照组,CD3+、CD4+、CD8+、 CD4+/CD8+方面,未见明显差异(P＞0.05)。试验组的NK+比对照组提高明显,有显著差异(P＜0.05)。(4)疗效评价和客观缓解率：两组患者分别经过相应治疗后,试验组CR2例,PR7例,SD9例,PD2例。对照组CR1例,PR4例,SD11例,PD4例。试验组的客观缓解率为45%,对照组为25%,两组比较未见统计学差异(P＞0.05)。(5)两组患者的不良反应较轻,多数为Ⅱ度以下。结论1.在临床症候积分方面,不管是试验组还是对照组均较治疗前有显著提高,说明消积饮联合化疗对治疗非小细胞肺癌在临床症候方面有效。而且在加入了CIK细胞治疗的试验组,临床症状比对照组改善的更明显。说明CIK细胞联合消积饮、化疗在非小细胞肺癌的症状改善方面更加有效。2.在KPS方面,治疗后,经配对样本t检验,与治疗前对比,试验组KPS提高明显。对照组KPS较治疗前无明显变化。治疗后,试验组KPS比对照组提高明显。患者的行为状况评分的提高率,试验组比对照组提高明显。说明CIK细胞联合消积饮能够提高患者的体力状况。3.T细胞亚群方面,治疗后试验组与对照组,CD3+、CD4+、CD8、CD4+/CD8+方面,较前未见明显差异。试验组的NK+比自身治疗前提高明显,说明CIK细胞联合消积饮在一定程度上提高机体免疫力。4.客观缓解率方面,试验组的客观缓解率较对照组具有提高的趋势。说明CIK细胞治疗联合化疗对患者的肿瘤缓解有帮助。5.不良方面方面,化疗的毒副反应较常见。本次试验两组患者均未出现严重的毒副反应,说明消积饮具降低化疗毒副反应的作用。且CIK细胞联合化疗、消积饮的治疗方法,不良反应少,多可耐受,安全性良好。
参考文献：
[1]. 消积饮治疗中晚期肺癌的临床与实验研究[D]. 卢君仁. 广州中医药大学. 2000
[2]. 消积饮维持治疗晚期肺癌及其对PI3K/AKT/mTOR信号通路影响的研究[D]. 柴小姝. 广州中医药大学. 2011
[3]. 刘伟胜教授辨治肺癌经验整理[D]. 路枝红. 广州中医药大学. 2009
[4]. 消积饮联合CIK通过AMPKα/Sp1/EZH2/DNMT1相关通路抗肺癌生长的作用机制[D]. 赵顺玉. 广州中医药大学. 2015
[5]. 新加消积饮联合细胞免疫疗法在Erlotinib治疗晚期NSCLC中的作用[D]. 刘鹏. 广州中医药大学. 2016
[6]. 通补消积饮对人肺腺癌A549细胞增殖与凋亡影响的研究[D]. 李义君. 黑龙江中医药大学. 2013
[7]. 消积饮联合厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的临床研究[D]. 李鹏湛. 广州中医药大学. 2016
[8]. CIK细胞联合化疗及消积饮治疗晚期肺癌的临床研究[D]. 刘佳莹. 广州中医药大学. 2014
[9]. 中药联合长春瑞滨治疗46例老年ⅢB/Ⅳ期非小细胞肺癌[J]. 吴万垠, 柴小姝, 李新, 张海波, 邓宏. 癌症进展. 2007
[10]. CIK细胞联合消积饮治疗晚期非小细细胞肺癌的临床研究[D]. 张运涛. 广州中医药大学. 2013
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