汪中海贺军陈国栋
（南华大学附属第一医院湖南衡阳421001）
【摘要】MicroRNA(miRNA)是一类小型非编码RNA，由大约22个核苷酸组成，在转录后水平发挥调控基因表达的功能。越来越多的研究发现，MiRNA在肝癌细胞增殖、分化、凋亡中起着重要作用，其特异性的表达，在肝癌的发生发展过程中扮演着重要的角色。目前学界公认的MicroRNA引起肿瘤发生的机制概括起来如下:(1)RNA聚合酶负责的转录失调有可能是g肝癌肿瘤发生原因;(2)MicroRNA调控网络中相关SNPs改变导致成熟的MicroRNA合成障碍与表达失调;(3)MicroRNA合成通路的关键蛋白界常引起MicroRNA表达改变。因此本文拟对MiRNA单核苷酸多态性在肝细胞癌中的作用作一综述。
【关键词】核苷酸；肝癌；细胞增殖；多态性
【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2015）07-0014-03
Mirnassinglenucleotidepolymorphismsintheresearchdevelopmentofhepatocellularcarcinoma(HCC)WangZhonghai,HeJun,ChenGuodong.TheFirstAffiliatedHospitalofNanhuaUniversity,Hu’nanProvince,Hengyang421001,China
【Abstract】Micrornas(miRNA)isakindofsmallnon-codingRNA,iscomposedofabout22nucleotides,afterthetranscriptionlevelthefunctionofregulatinggeneexpression.Agrowingnumberofstudieshavefoundthatmicrornasinhepatocellularcarcinomacellproliferation,differentiation,apoptosisplaysanimportantroleintheexpressionofitsspecificity,intheoccurrenceofcanceroftheliverplaysanimportantroleintheprocessofdevelopment.Arerecognizedasmicrornascausetumorigenesismechanismsinclude:(1)thetranscriptionofRNApolymeraseisresponsibleforthedisorderhaveglivercancercouldbethecause;(2)mirnaregulationnetworkinthematuremirnasrelatedSNPschangedsyntheticbarrierandexpressiondisorders;(3)mirnasynthesispathwayofkeyproteinboundoftencausemirnaexpressionchange.Sothepaperofmicrornassinglenucleotidepolymorphismsintheroleofhepatocellularcarcinoma(HCC).
【Keywords】Nucleotide;Canceroftheliver;Cellproliferation;Polymorphism
人类基因组计划表明,不同个体之间99%的基因序列是一致的,其余约1%的差异即遗传变异。单核苷酸多态性(Singlenucleotidepolymorphism,SNP)是遗传变异中最常见的一种。微RNAS是一类小型的非编码RNA,主要功能是参与到细胞的增殖、分化以及凋亡。一个miRNA可以调控多达数百个基因,约30%的蛋白编码基因受到miRNA的直接调控。MiRNA与多种恶性肿瘤关系密切，如大肠癌、胃癌、乳腺癌和肺癌中，但是miRNA在肝细胞癌中的作用机制研究尚少，因此本文拟对MiRNA单核苷酸多态性在肝细胞癌中的作用作一综述。
1.miRNA与肿瘤的关系
miRNA既可作为癌基因，也可作为抑癌基因，调节肿瘤细胞的增殖和分化。研究指出约有25～50的miRNA基因位于肿瘤形成的相关脆弱基因位点，提示miRNA在肿瘤发生过程中其中重要角色。影响miRNA功能的主要机制是基因表达异常。在肿瘤中，miRNA前体或其成熟体序列表达异常，如基因组扩增、缺失、染色质重排等。miRNA的表达调控受到转录因子、单核苷酸多态性等因素调节。
2.miRNA与原发性肝癌
原发性肝癌的发生与癌基因、抑癌基因表达及结构异常有关。miRNA既可以在肿瘤中表达上调，也可以在肿瘤中表达下调。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆有学者利用基因芯片技术，发现肝癌和正常组织miRNA表达谱明显不同，肝癌组织中表达上调的有：miR-18、miR-224，下调的有：mir-199a-3p、mir-199a、mir-125a。mir-199a-3p、mir-199a、mir-125a与原发性肝癌的表达呈负相关，miR-18、miR-224具促进肝癌细胞生长、抑制凋亡的作用。还有学者[1]对乙型肝炎肝硬化与肝癌的组织进行分析，发现miRNA表达谱存在差异，表达上调的有has-miR-602、has-miR-210及has-miR-30b*；表达下调的为：has-miR-143、has-miR-195、has-miR-99a及has-miR-597。
3.miRNA及其结合位点的SNP
SNP是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的序列多态性，导致了群体与群体或个体与个体之间的差异。研究[2]表明，初级转录产物pri-miRNAs、前体pre-miRNA的SNP能够影响成熟miRNA的生成，进而增加肿瘤的风险。研究[3]认为miRNA结合区域3'UTR单核苷酸多态性可影响到miRNA的调控功能，由于碱基的变异，影响miRNA和靶mRNA特异性结合，从而影响靶基因及蛋白质的表达。有学者[4]对比了肝癌肿瘤患者与正常人的基因组DNA，发现两组间12个miRNA结合位点SNP存在显著差异。
4.pri-miRNA中的SNPs与肿瘤
在2005年的一篇关于肝癌的研究中指出,编码miR-16-l基因簇的pri-miRNA下游7bp处存在一个C>T位点突变,该位点突变可以有效改变mir-16-l和mir-15两个成熟microRNA的表达。也有研究[5]报道pri-mir-124-1的rs531564位点突变可以促使肝细胞癌变的风险升高。
5.pre-miRNA中的SNPs与肝癌
MicroRNA序列中的SNP主要是改变microRNA的成熟,继参与肝癌的发生。有学者发现[6]pre-mir-125a的rsl2975333位点可以通过影响pre-mir-125a的二级结构来抑制靶基因翻译。还有学者[7]发现pre-miR-146aG/C多态性位点影响体内成熟miR-146a的表达,与原发性肝癌的发病相关。也有学者[8]用直接测序法研究miR-146a前体突变与原发性肝癌的关系,结过发现肝癌患者中miR-146a表达水平增高。而pre-mir-196a-2突变位点rs11614913与肝癌肿瘤的大小相关。
6.miRNA及其结合位点SNP与原发性肝癌
MicroRNA进行调控的核心机制是2-7位种子K域与mRNA靶序列的碱基互补配对。MicroRNA靶序列遗传变异与肝癌疾病相关研究在2001年有过报道，肝癌基因3'UTR存在位点变异,该变异位点可引起miR-206对MSrTV的翻译抑制,致使肝细胞凋亡。还有学者发现在rs3783553多态性位点，TTCA基因的插入，会干扰miRNA-378与其结合，增加了IL1α的表达，而IL1α表达上升后，会增加肝癌向远处侵袭，淋巴结转移的能力。还有学者[9]发现miR-55和miR-423可促进肝癌细胞增殖，抑制肝癌细胞凋亡。而miR-93可以通过促进G1到S期的细胞周期转换而促进肝癌细胞生长。有学者[10]对miR-146a的多态性位点(rs2910164)进行研究,发现肝癌患者在该多态位点的基因分布频率存在差异，即miR-146arS2910164的G型等位基因相比C型,可以增加原发性肝癌的发病风险。还有学者[11]发现ALDOB基因遗传变异rs4577C>T可以增加肝细胞癌发病风险。有学者[12]对肝癌患者进行长期随访，结果发现rsl044129a、rsl053667的基因多态位点rs4901706分布频率存在差异，rs4901706中的C/C基因型患者预后生存期最短。
总之,microRNA相关SNPs在原发性肝癌等肿瘤学领域的研究取得了一些进展,很多研究证实microRNA及其相关SNPs在肝癌细胞增殖、分化、凋亡中起重要作用,尤其是microRNA特异性的表达,在肝癌等肿瘤的发生发展过程中扮演着重要的角色。
【参考文献】
[1]AmbrosV.microRNAs:tinyregulatorswithgreatpotential.Cell.2001Dec;107(7):823-826
[2]MeisterG,TuschlT.Mechanismsofgenesilencingbydouble-strandedRNA.Nature.2004;431(7006):343-349.
[3]GomaaAI,KhanSA,ToledanoMB,etal.Hepatocellularcarcinoma:epidemiology,riskfactorsandpathogenesis.WorldJGastroenterol.2008;14(27):4300-4308.
[4]LovetJM,FusterJ,BruixJ.Intention-to-treatanalysisofsurgicaltreatmentforearlyhepatocellularcarcinoma:resectionversustransplantation.Hepatology.1999;30(6):1434-1440.
论文作者:汪中海贺军陈国栋
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第7期供稿
论文发表时间:2015/7/2
标签：肝癌论文; 基因论文; 多态性论文; 肿瘤论文; 位点论文; 原发性论文; 学者论文; 《医药前沿》2015年第7期供稿论文;