王永 （黑龙江省传染病防治院 150500）
摘要：目的 研究分析重组人血管内皮抑制素（恩度）联合顺铂与顺铂单药胸腔内注射治疗恶性胸腔积液的疗效与安全性。方法 计算机检索PubMed、Web of Science、ScienceDirect、中国知网、万方和维普数据库，检索恩度联合顺铂与顺铂单药胸腔内注射治疗恶性胸腔积液的相关文献，使用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果 共纳入19篇文献，1213例患者。Meta分析结果显示，试验组患者胸腔积液控制总有效率、生活质量改善率均高于对照组，两组在胃肠道反应、白细胞减少、血小板减少、肝肾功能异常、发热、疲劳等主要不良反应发生率方面，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 重组人血管内皮抑制素（恩度）联合顺铂胸腔内注射治疗恶性胸腔积液较顺铂单药能显著提高治疗的有效率和患者生活质量，且不增加胃肠道反应等主要不良反应。
关键词：重组人血管内皮抑制素/恩度；顺铂；恶性胸腔积液；Meta分析
Abstract：[Objective] to study the efficacy and safety of recombinant human vascular endostatin（endostatin）combined with cisplatin and cisplatin in the treatment of malignant pleural effusion by intrapleural injection of single drug.[Methods] the relevant literature on the treatment of malignant pleural effusion by intrapleural injection of cisplatin and cisplatin with cisplatin and cisplatin was retrieved by PubMed，Web of Science，ScienceDirect，Chinese knowledge network，Wan Fang and VP.RevMan5.3 software was used for Meta analysis.[results] a total of 19 documents were included in 1213 patients.The results of Meta analysis showed that the total effective rate of pleural effusion and the improvement rate of quality of life were higher in the experimental group than in the control group.There was no significant difference between the two groups in the incidence of major adverse reactions，such as gastrointestinal reaction，leucocyte reduction，thrombocytopenia，liver and kidney function，fever，fatigue，and so on（P>0.05）.[Conclusion] recombinant human vascular endostatin combined with cisplatin injection in the treatment of malignant pleural effusion is more effective than cisplatin single drug and the quality of life of patients，and no major adverse reactions such as gastrointestinal reaction are increased.
Key words：recombinant human endostatin / Endostar；cisplatin；malignant pleural effusion；Meta analysis
恶性胸腔积液（malignant pleural effusion，MPE）是恶性肿瘤常见的并发症，也是恶性肿瘤发展到晚期的标志之一，预后极差，中位生存期约为4个月。临床所见的大量胸腔积液大约40%是由恶性肿瘤引起，最常见的为肺癌、乳腺癌和淋巴瘤，占比达75%。大部分恶性胸腔积液患者多为肿瘤晚期的恶病质表现，表现为进行性呼吸困难加重、胸痛和干咳，少部分患者无其他明显症状。
目前恶性胸腔积液的主要治疗手段有全身化疗、单纯胸腔抽液、胸腔内局部给药、手术治疗、热疗、放疗以及中医中药等。其中，顺铂等化疗药物胸腔灌注治疗恶性胸腔积液的疗效肯定、不良反应可耐受，应用较广泛。
重组人血管内皮抑制素（恩度）是我国自主研发的一种抗肿瘤血管生成药物，其理论基础是Folkman的新生血管生成理论。黄柬等人研究表明恩度联合顺铂胸腔内灌注治疗恶性胸腔积液与顺铂单药相比，可显著提高有效率，并且不会增加化疗的毒副作用。鉴于单个临床研究样本量和质量的限制，本文对恩度联合顺铂胸腔灌注治疗恶性胸腔积液的相关研究进行系统评价，以期为恶性胸腔积液临床治疗提供更多循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 文献检索
计算机检索PubMed、Web of Science、ScienceDirect、中国知网、万方和维普数据库，检索时限均为建库至2016年7月。中文检索词包括“重组人血管内皮抑制素”、“恩度”、“顺铂”、“恶性胸腔积液”、“恶性胸水”、“癌性胸水”等。英文检索词包括“recombinant human endostatin”、“Endostar”、“cisplatin”、“Malignant pleural effusion”等。
1.2 纳入标准和排除标准
1.2.1 纳入标准
（1）研究类型：纳入研究均为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
（2）研究对象：①经病理学或细胞学诊断的恶性肿瘤患者；②影像学检查显示胸腔积液，并且胸水中发现恶性肿瘤细胞；③卡氏（KPS）评分≥60分；④肝肾功能、心功能无明显异常，无合并严重感染，无化疗禁忌症；⑤治疗前一个月未接受其他胸腔内药物治疗。
（3）干预措施：试验组使用恩度联合顺铂胸腔内注射治疗，对照组仅使用顺铂胸腔内注射治疗。
（4）结局指标：①胸腔积液缓解率：按照1980年世界卫生组织（WHO）关于胸腔积液治疗疗效评价标准分为：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），CR与PR之和为胸腔积液缓解率，即总有效率；②生活质量改善率：化疗后KPS评分增加10分及以上为改善，降低超过10分为恶化，两者之间为稳定，计算生活质量改善率；③主要不良反应发生率：包括恶心、呕吐等胃肠道反应，骨髓抑制（白细胞减少、血小板减少），肝肾功能异常，发热以及疲劳等发生率。
1.2.2 排除标准
（1）治疗前一个月内接受过其他胸腔内药物治疗；（2）包含恶性腹腔积液的研究；（3）采用胸腔热灌注及胸腔射频热疗等治疗方法的研究；（4）给药方式为非胸腔内注射；（5）動物实验等。
1.3 文献筛选、资料提取和文献质量评价
文献筛选、资料提取和文献质量评价由两名研究员分别独立进行，出现分歧则与第三者讨论决定。文献质量评价则根据Jadad评分量表进行。
1.4 统计学分析
采用RevMan5.3软件进行Meta分析。采用卡方检验、I2检验衡量各纳入研究结果间的异质性，若无明显异质性（P>0.1，I2<50%），则采用固定效应模型，否则，采用随机效应模型，或进行亚组分析、敏感性分析等，并进一步讨论异质性来源。结局指标以相对危险度（RR）为效应量，计算出各效应量的点估计值和95%置信区间（CI）。采用漏斗图进行发表偏倚分析，结合森林图阐述Meta分析结果。
2 结果
2.1 文献检索结果
最终纳入19个RCT研究，包含1213例患者，试验组607例，对照组606例，各纳入研究试验组和对照组患者均具有基线可比性。
2.2 纳入研究的质量评价
纳入的19篇研究均未描述分配隐藏方法、盲法以及失访或退出情况。关于随机方法，10项研究使用了随机数字表法，1项研究使用了顺序法，1项研究使用了信封法，1项研究使用了计算机随机分组。纳入研究中6篇研究Jadad评分为3分，属于低质量研究，其余13篇研究Jadad评分为4分，属于高质量研究。
2.3 纳入文献发表偏倚评价
对纳入的19篇文献进行发表偏倚评价，通过漏斗图可以发现，散点基本位于漏斗内，且围绕基线基本对称，说明发表偏倚可能性较小，Meta分析结果比较可靠。
2.4 Meta分析结果
2.4.1 总有效率
19项研究均报告了两组患者治疗后胸腔积液控制总有效率，各研究间无明显异质性（P=0.93，I2=0），故采用固定效应模型。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆共纳入患者1213例，试验组607例，对照组606例。Meta分析结果显示，试验组患者胸腔积液控制总有效率高于对照组，且差异有统计学意义（RR=1.65，95%CI[1.50，1.82]，P<000001）。
2.4.2 生活质量改善率
15项研究报告了两组患者治疗后生活质量改善率，各研究间有轻度异质性（P=0.09，I2=35%），采用固定效应模型。共纳入患者991例，试验组496例，对照组495例。Meta分析结果显示，试验组患者生活质量改善率高于对照组，且差异有统计学意义（RR=160，95%CI[1.43，1.79]，P<0.00001）。
2.4.3 不良反应发生率
分别对胃肠道反应、白细胞减少、血小板减少、肝肾功能异常、发热、疲劳等主要不良反应进行Meta分析，结果见表3。试验组患者胃肠道反应、白细胞减少、血小板减少、肝肾功能异常、疲劳的发生率高于对照组（RR>1），试验组患者发热发生率低于对照组（RR<1），但试验组和对照组的上述差异均无统计学意义（P>0.05）。
3 讨论
肿瘤细胞浸润或转移至胸膜导致血管内皮生长因子（VEGF）分泌增多、毛细血管通透性增加是恶性胸腔积液产生的重要机制。胸腔穿刺或置引流管引流胸腔积液并结合胸腔内给药是目前临床治疗恶性胸腔积液的常用方法，而顺铂等化疗药物是腔内灌注的常用药物，但是其效果仍不够理想，且易复发，对患者生存质量影响较大。
重组人血管内皮抑制素（恩度）具有抑制肿瘤血管生成的作用，通过抑制血管内皮细胞增殖、迁移、分化，诱导凋亡，抑制VEGF的作用，减少新生血管生成并降低血管通透性，进而有效抑制恶性胸腔积液的生成和复发。一项前瞻性、随机对照、多中心临床研究表明，采用恩度腔内给药治疗恶性胸、腹积液均具有较好疗效，与顺铂联合应用具有协同作用，且患者依从性高。石远凯等通过前瞻性研究发现，顺铂单药腔内治疗恶性胸腔积液有效，同时联合重组人血管内皮抑制素腔内化疗的疗效更优，两者具有协同作用，安全性较好。
本研究Meta分析结果表明恩度联合顺铂治疗恶性胸腔积液的有效性和安全性，与已有的大多数研究结果一致。但是，本研究存在以下局限性：（1）纳入的部分文献质量不高；（2）纳入研究单个样本量较小，且未对患者远期的生存指标进行研究；（3）纳入研究在试验组、对照组用药剂量、方法、疗程等方面存在差异，可能对研究结果产生影响；（4）部分纳入研究在不良反应指标的表述上存在差异，影响其合并纳入Meta分析。未来亟需开展大样本、多中心、前瞻性的随机对照临床试验为恩度联合顺铂治疗恶性胸腔积液的临床应用提供依据和指导。
参考文献
[1]Heffner J E，Nietert P J，Barbieri C.Pleural fluid pH as a predictor of survival for patients with malignant pleural effusions[J].Chest，2000，117（1）：79-86.
[2]Graham Simpson MD FRACP，Daniel J.Judge BSc MBBS.Management of malignant pleural effusion[J].Australian & New Zealand Journal of Medicine，1998，48（8）：779-80.
[3]王立伟，焦顺昌.恶性胸腔积液的综合治疗新进展[J].中国肿瘤临床，2006，33（04）：236-239.
[4]严文跃，钱晓萍，刘宝瑞.恶性胸腔积液的治疗进展[J].现代肿瘤医学，2009，17（07）：1393-1396.
[5]Folkman J，Merler E，Abernathy C，et al.Isolation of a tumor factor responsible for angiogenesis[J].Journal of Experimental Medicine，1971，133（2）：275-88.
[6]陈瑞琳，张程程，吴桦等.重组人血管内皮抑制素注射液联合顺铂注射液胸腔灌注治疗晚期非小细胞肺癌恶性胸腔积液的临床疗效观察[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，（05）：118-120.
[7]沈清，顾爱琴，武建毅等.重组人血管内皮抑制素联合顺铂治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液疗效观察[J].实用临床医药杂志，2012，（05）：29-31.
[8]何立峰，施益挺，华刚.重组人血管内皮抑制素联合顺铂治疗恶性胸腔积液32例的临床评价[J].中国药业，2013，（12）：49-50.
[9]陈洁，苟淑萍，栾文革.重组人血管内皮抑制素联合顺铂治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的疗效及对VEGF、HIF-1α、腫瘤标志物的影响[J].临床和实验医学杂志，2014，（21）：1778-1780.
[10]康丽影，高立明，曹军丽等.重组人血管内皮抑制素联合顺铂胸腔灌注治疗恶性胸腔积液的临床观察[J].临床荟萃，2013，（12）：1371-1373.
[11]涂建仁，黄淑娟，王美鑑.重组人血管内皮抑制素联合顺铂胸腔灌注治疗晚期非小细胞肺癌恶性胸腔积液的临床疗效[J].实用癌症杂志，2014，（12）：1592-1594.[12]刘欣，王丽萍.重组人血管内皮抑制素联合顺铂腔内化疗治疗非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液临床观察[J].肿瘤基础与临床，2012，（03）：233-235.
[13]李建鹏，巩克亭，朱志图等.重组人血管内皮抑制素联合顺铂局部治疗恶性胸腔积液的临床研究[J].中国药房，2010，（14）：1308-1310.
[14]路会玲.重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗胸腔积液的临床观察[J].医药前沿，2014，（14）.
[15]胡兴胜，王宏羽，张长弓等.重组人血管内皮抑素联合顺铂腔内化疗治疗恶性胸腔积液的临床研究[J].临床药物治疗杂志，2015，（03）：23-27.
[16]常永梅.顺铂联合恩度治疗肺癌恶性胸水的临床分析[J].中国现代药物应用，2016，10（10）：155-156.
[17]李文燕.恩度胸腔内灌注治疗恶性胸腔积液疗效观察[J].医药论坛杂志，2011，（07）：170-171.
[18]杨勇，林润英，曹官铭.恩度联合顺铂治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液近远期疗效[J].中国药业，2013，（19）：21-22.
[19]黄莉.恩度联合顺铂治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的临床观察[J].吉林医学，2014，（19）：4308-4309.
[20]刘维，哈敏文，殷南昌等.恩度联合顺铂胸腔内注射治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液临床研究[J].山东医药，2010，（08）：79-80.
[21]黄柬.恩度联合顺铂胸腔内灌注治疗恶性胸腔积液疗效观察[J].实用临床医药杂志，2010，（13）：63-64.
[22]赵文飞，孙翠萍，马晓燕等.恩度单药与恩度联合化疗腔内灌注治疗恶性胸腔积液的临床研究[J].泰山醫学院学报，2015，（10）：1089-1092.
[23]岳国军，柏玉举，马虎等.顺铂联合恩度治疗非小细胞肺癌血性胸腔积液的疗效和安全性分析[J].现代诊断与治疗，2014，（11）：2478-2480.
[24]毛丽伟，廖国清，王红梅等.恩度联合顺铂治疗恶性血性胸腔积液临床疗效观察[J].西南国防医药，2011，21（07）：723-725.
[25]Gary Lee Y C，Melkerneker DThompson P J，Light R W，et al.Transforming growth factor beta induces vascular endothelial growth factor elaboration from pleural mesothelial cells in vivo and in vitro[J].American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine，2002，165（1）：88-94.
[26]徐继平，周蕾，杨卫兵.恩度联合顺铂胸腔内灌注治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液研究进展[J].大连医科大学学报，2015，（01）.
[27]秦叔逵，程颖，谭清和等.腔内应用重组人血管内皮抑制素和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的前瞻性、随机对照、多中心临床研究[J].2016，（09）.
论文作者:王永
论文发表刊物:《航空军医》2018年8期
论文发表时间:2018/7/2
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