摘要：宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤之一，在全球范围内有着较高的发病率。现有医学证据表明，HPV（高危型人乳头状瘤）持续感染是宫颈癌前病变的必要条件，而相关数据显示，有超过99%的宫颈癌患者可检测出高危型HPV DNA的存在。本文就HPV16与宫颈癌的发生、发现相关的研究成果进行综述。
关键词：宫颈癌；HPV16；E2基因/蛋白；研究进展
宫颈癌为15-44岁女性高发的一种恶性肿瘤，在中国，宫颈癌具有较高的发病率与死亡率，有关宫颈癌的发病机制、病理改变以及诊治方案的研究备受关注。基于现有的医学研究与文献资料来看，在宫颈癌前病变以及宫颈癌的发生、发展中，HPV持续感染是其必要条件。HPV为鳞状上皮细胞细胞核内的小DNA病毒，具有无囊膜以及可复制等特性。围绕HPV感染与宫颈癌发生之间的关系，有研究数据表明，在高危型HPV中，HPV16型的占比相对较高，而宫颈癌患者以及癌前病变患者也有超过半数可检测出HPV16型感染。
1 HPV16变异与宫颈癌
HPV16基因组长约7900bp，一般将其分为早期区、晚期区、长期控制区以及小非编码区。在所有宫颈癌患者中，HPV16感染型的占比相对较高。回顾既往有关HPV16的研究，2001年，Hildesheim指出，HPV16不同变异体与宫颈癌之间的相关性存在一定的差异，HPV16变异影响着病毒的一系列活动（如持续感染、组装等），并参与到宫颈癌的发病进程之中。2013年，Cornet等人对有关HPV16与肿瘤发生发展相关性的研究进行了Meta分析，并提出了欧洲型（E）变异体是占比最高的亚型，且此种变异与HPV持续感染、宫颈癌的进展之间有着密切关联。上述研究表明，HPV的不同变异体与女性的宫颈癌风险相关。
2017年9月7日，Cell上的一份报道指出，并非所有的感染都是平均的：相关研究人员对5570例人类细胞、组织样本的HPV16基因组进行了分析，结果显示，该病毒由大量独特基因组组成。该研究获得的结论提示，多数情况下，HPV16序列是每个被感染女性所特有的，这种意想不到的多样性，表明了HPV基因组重复利用宿主细胞的机制以及缓慢突变的实施。
2 HPV16与宫颈癌的发生、发现
目前HPV16在细胞内持续存在以及其引起宫颈组织恶化的机制尚不清除，但部分研究提示，HPV基因组的遗传变异，将在一定程度上改变HPV的致癌能力或者免疫原性，而某些突变的发生，可直接提高HPV的生存复制能力，继而增加其对宿主的致癌能力。在相关研究领域，E6、E7是较早被发现的重要致癌蛋白，前者借助E6AP泛素依赖途径，影响p53的降解；后者主要通过影响pRB周期蛋白的降解，参与到宫颈癌的发生、发展之中。
2.1 HPV16型E6基因变异与宫颈癌
回顾既往有关E6基因变异与宫颈癌发生、发展关联的研究，主要集中在以下三种变异：E6-L83V（T350G）变异、E6-R10G（G131）变异、E6-D25E（T178A/G）变异。2012年，Sun等借助贝叶斯分析，就E6-R10G、E6-L83V、E6-E113D以及E6-D25E突变是否可推动HPV16感染人群适应性选择作用这一问题进行了探究。针对E6-L83V变异，有研究指出，带有HLA-Ⅰ类等位基因的女性一旦出现此类变异，其罹患宫颈癌的风险是正常人群的4-5倍。基于这一结论，有观点指出，L83V变异是能够直接增加HPV持续感染风险、导致患病概率增大或者病情进一步恶化的重要危险因素。从该变异引起的变化来看，在出现L83V变异后，p53的Bax蛋白降解得到加速，其与E6-BP的结合能力增强，与hDlg蛋白的结合减弱，继而与相关通道一起促进转化、协同转化作用（由原癌基因Ras介导）。与L83V变异相比，R10G突变的发现率相对较低。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆有研究指出，E6-R10G突变在诱导p53的降解方面具有更加显著的优势，故将其认定为具有较高致癌潜能的突变类型。E6-D25E变异主要分布于亚洲人群，该种变异与宫颈癌的关联的主要体现为：D25E变异能够与HLA基因多态性发生相互作用，继而参与到宫颈癌病变进程。
2.2 HPV16型E7基因突变与宫颈癌
与E6基因相比，HPV16型E7蛋白具有高度保守的特性，其三级结构在一定程度上限制了E7蛋白的氨基酸改变，但仍然有研究在E7蛋白保守区域获得了可影响到宫颈癌发生、发展的变异。有关E7基因突变参与宫颈癌发生、发展的报道多集中在东亚地区，而其中最为常见的突变形式是E7-A647G（N29S）变异。回顾有关此种变异的文献资料，较为统一的观点是，该变异能够直接影响到感染者的细胞免疫功能，继而强化病毒DNA的融合能力，增加宫颈癌的发生风险。从此类文献给出的结论来看，E7-A647G变异是一种能够直接影响到感染人群罹患宫颈癌的风险的突变类型。但相关文献在对此类变异的发生率以及宫颈癌患病率之间的关联进行分析时，也得出了不同的结论，分析其原因，考虑与不同地理区域的遗传背景差异等有关。
2.3 HPV16型E2基因缺失与宫颈癌
回顾近年文献，在探究HPV16型基因突变与宫颈癌发生、发展之间的关联时，提到E2基因突变的文献并不多。但部分研究指出，E2基因的缺失，能够上调E6与E7基因，继而影响到宫颈细胞的增殖以及宫颈病变的进展。从这一角度来看，E2基因突变也是可影响到HPV感染人群患病风险以及宫颈癌患者病情进展情况的一类变异类型。针对E2基因损伤的研究指出，在宫颈癌组织中，HPV基因的存在形式可以分为整合态与游离态，但以前者为主，在基因整合的过程中，p97等相关机制能够导致E2基因的损伤问题。
围绕HPV16型E2基因突变，部分研究通过分析某一地区人群宫颈组织中HPV16型E2基因突变情况，探讨了E2基因突变与该地区宫颈癌疾病的发生、发展之间的关联。以彭丽娜等人得研究为例，其在对山东青岛地区部分医院获得的宫颈癌组织标本进行分析时指出，E2基因损伤主要发现于宫颈癌组织之中，癌前病变患者的E2基因检测并未发现基因损伤问题。分析其原因，考虑与E2基因损伤同宫颈病变进展之间的关联性相关。E2基因一般分为激活区、DNA结合区、铰链区三类，从该研究获得的数据来看，E2的扩增效率相对较低，E2基因的三个区均存有突变的可能性，且开放读码区发生突变以后，E2蛋白功能发生改变，这将直接影响到癌基因的表达。基于上述结论，在HPV持续感染阶段，E2开放读码框若发生断裂，E2基因的缺失将直接诱发宿主细胞染色体与HPV的整合，继而促使宿主细胞丧失对E6、E7癌基因能力的调控作用，导致相关基因编码出现蛋白过度表达问题。因此，E2基因的缺失也是导致病情逐步恶化或者风险增加的一种重要突变，加强E2基因各区域缺失与宫颈癌相关病变患者的病变程度之间的研究，具有重要意义。
综合分析现有的针对E2基因各区缺失与宫颈病变相关性的研究，一般从E2基因的C（碳端）、氮端（N）以及铰链区（H）缺失后，宫颈病变的发生情况对比入手，也有文献对基因整合与病变之间的关系进行了细化、深化。以张帅等人的实验研究为例，其在检测64例HPVE16阳性标本时发现，宫颈病变与E2基因N缺失之间存有一定的内在联系。该文献从理论与实验结果层面分析了N端基因缺失对宫颈相关病变的发生、发展的重要性，并提出了在宫颈癌相关疾病的防治策略的拟定过程中应当慎重考虑N端缺失的意义这一策略。而其他文献资料给出的数据显示，在HPV整合过程中，N端缺失是较容易出现的一类E2基因缺失问题，其检测结果能够指导临床医师对患者的感染情况进行判断，这对宫颈癌患者预后的评估以及后续治疗方案的制定、调整而言，无疑具有重要作用。
3 结语
在宫颈癌的发生、发展中，HPV持续感染是其必要条件。基于现阶段针对HPV感染、宫颈癌相关性的研究得出的结论，宫颈癌病变与HPV16基因序列密切相关，E2基因、E6基因以及E7基因发生的突变，皆可影响到宫颈癌的发生以及病情的进一步进展。
参考文献
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[3] 黄灵.人乳头瘤病毒（HPV）相关疾病中HPV16 E2、E6、E7基因突变及E6、E7抗原表达的研究[D].福建医科大学，2015.
论文作者:陈杰,胡静 刘菲 邹自强 戴小勇 杨文正
论文发表刊物:《航空军医》2019年9期
论文发表时间:2019/9/25
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