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摘要：近年来，miRNA已成为基因调控研究的热点之一，其在红系分化中的重要作用也备受关注，以miRNA为分子靶点的研究可为某些红细胞生成障碍性疾病提供重要的线索。
关键词：miRNA；红系分化；基因调控
最新基因表达调控的热点研究microRNA（miRNA），人们发现它在生物体发育中发挥着不可替代的调控作用。研究发现，miRNA在调节红系分化中也起着重要的作用。本文就miRNA在红系分化中的作用机制及进展作一综述。
1.MiRNA的生物学特征
MiRNA是一类由内源性基因编码的单链小分子RNA，最先在线虫体内被发现，广泛存在于动植物体内。目前发现大约60%以上的基因受miRNA的调控，miRNA调控的靶基因多种多样，且一个miRNA可调控多个靶基因，一个靶基因可受多个miRNA的调控。在红系分化中，各链系分化都有miRNA调控的参与。
2.红系分化
出生后，骨髓是生成红细胞的唯一场所。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆红骨髓内的造血干细胞首先分化成为红系定向祖细胞，再依次经过原红细胞、早幼红细胞、中幼红细胞、晚幼红细胞及网织红细胞阶段发育为成熟的红细胞，这一过程称之为红系分化。红系分化是一个重要的生物学过程，它的异常会带来多种危害身体健康的疾病。
3.MiRNA促进红系分化的作用机制
朱勇等人（1）通过实验证明，miR-23a具有促红系分化的功能，miR-23a促红系分化功能是通过靶向抑制酪氨酸磷酸酶SHP2的表达来实现的。同时，他们还对miR-23a基因簇的另外两个成员miR-27a和miR-24在红系分化中的作用及机制进行了探讨，结果显示，两者对红系分化具有明显的促进作用。分子机制实验表明，它们是通过GATA-1/2 switch调控模式来发挥促红系分化作用的。GATA-1和GATA-2是红系分化过程中两个关键转录因子，可竞争性地与miR-27a和miR-24基因上游启动子区-557bp位点GATA保守基序结合，GATA-1与该位点结合之后可促进miRNA的表达，GATA-2的作用则相反；在红系分化过程中，GATA-2在该位点结合逐渐减少，而GATA-1逐渐增多，从而不断激活miR-27a和miR-24基因的表达，促进红系的分化。
孙燕等人（2）提取人脐带血细胞进行红系诱导分化，并同步检测miR-486在细胞分化各阶段的表达情况，结果显示，在造血干细胞向红系分化过程中，miR-486的表达量不断升高。他们通过实验沉默脐带血细胞GATA1的表达，可有效阻断造血细胞向红系分化，同时miR-486的表达水平也明显下降，表明miR-486在红系分化过程中起着重要的作用；进一步生物学信息分析表明，miR-486的靶基因ARID4B是造血干细胞增殖分化的重要分子，miR-486促红系分化机制可能是通过其靶基因ARID4B发挥生物学功能的。
4.MiRNA抑制红系分化的作用机制
李玉霞等人（3）以K562细胞作为体外红系分化的模型，研究了miR-918在红系分化中的功能和机制。他们发现过表达miR-918，红系分化明显受到抑制。同时，他们又培养了脐带血来源的CD34+干细胞，利用相同的实验方法，检测显示与K562细胞结果一致，表现为抑制红系分化。进一步研究发现，转录因子c-MYB和TAL1是miR-918的靶基因，miR-918是通过靶向转录因子c-MYB和TAL1来实现调控红系分化进程的。
血红素的代谢是红细胞内至关重要的代谢通路，在血红素的合成过程中，氨基酮戊酸合成酶（ALAS2）是第一个限速酶，因此，ALAS2在红细胞分化过程中起着重要的作用。孙红英等人（4）从miRNA的角度探讨了ALAS2上游因子对它的调控作用。他们通过基因检测发现，hsa-miR-218可与ALAS2的mRNA的3’UTR结合，并下调ALAS2的表达。通过对K562细胞诱导向红系分化的细胞模型研究发现，随着红细胞分化和成熟的进行，ALAS2的表达量呈明显上升趋势，而hsa-miR-218的表达量逐渐下降，两者的表达量恰好呈负相关关系。随后，他们又对转染了高表达hsa-miR-218载体的K562细胞进行检测，结果显示，过表达hsa-miR-218后，K562细胞中的ALAS2表达量显著下降。同时，参与铁代谢和红细胞分化发育的一些重要因子的基因表达量也明显下降。这些结果提示hsa-miR-218可通过下调ALAS2的表达来抑制红系分化的进行。
李艳明等人（5）通过K562和TF-1等红系分化细胞模型的实验研究，发现过表达miR-200a能够明显抑制珠蛋白、GATA-1和KLF1等重要红系特异基因的表达水平，同时也能显著抑制EPO诱导TF1细胞红系分化的功能。MiR-200a调控红系分化的主要机制是通过直接调节靶基因PDCD4和THRB的表达进而调控红细胞的分化，上调PDCD4和THRB的表达可促进红系特异基因GATA-1、珠蛋白和THRB等的表达，促进红细胞分化；相反，下调PDCD4和THRB的表达则抑制红细胞的分化。
5.结语
红系分化受多种特异转录因子的调控，在这些转录因子的作用下，红系分化精确且有序的进行着，一旦红系分化过程中的任何一个阶段发生异常，将可能导致严重的血液系统疾病发生。但是，目前红系分化调控机制的全貌仍未被全部阐明，还有许多红细胞生成障碍性疾病的发病机制依然未知。因此，红系分化机制的研究亟待我们解决，miRNA的发现为机体生命活动的调控机制又提供了一个新的研究水平，它在红系分化过程中的重要作用也越来越引起了人们的重视。
参考文献：
[1]朱勇.MicroRNA-23a/27a/24-2在红系分化中的功能及作用机制研究[D].北京协和医学院，2014
[2]孙燕，肖凤君，张怡堃，等.微小RNA-486在造血细胞红系分化中的表达研究[J]. 军事医学，2013，（04）：263-266+270
[3]李玉霞.MiR-918的加工调节机制及其在红系分化中的功能研究[D].河南大学，2014
[4]孙红英. hsa-miR-218调控ALAS2在红细胞分化中的作用和机制研究[D].中国科学院北京基因组研究所，2013
[5]李艳明.Hsa-miR-200a调控红细胞分化的功能及分子机制研究[D].中国科学院北京基因组研究所，2015
论文作者:周芳月,杨宇秀,巫婷玉
论文发表刊物:《健康世界》2017年20期
论文发表时间:2017/11/29
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