万鑫[1]2013年在《颅内动脉粥样硬化与尿酸的相关性及一氧化氮合成通路相关基因的多态性研究》文中认为脑卒中是我国人口中首位的致死和致残病因,发病率约为170.3/10000,其中缺血性卒中(Ischemic Stroke, IS)约占其中的75%。依据TOAST病因分型,缺血性脑卒中主要病因包括大动脉粥样硬化形成、脑栓塞、小动脉病、其他少见病因和不能明确病因。大动脉粥样硬化形成约占缺血性卒中的20%-40%。动脉粥样硬化性卒中可以通过药物、介入或外科手段进行预防和治疗,对动脉粥样硬化性卒中的危险因素给予积极的干预措施具有重要的意义。颅内动脉粥样硬化(Intracranial Atherosclerosis, ICA)是指颅内动脉出现动脉粥样硬化性病变,是世界范围内,特别是我国缺血性脑卒中最常见的发病原因之一。颅内动脉粥样硬化性脑卒中在白种人中占全部脑卒中的8-10%,而这一数字在亚洲国家可以高达30-50%。近年来,研究者发现ICA患者发生脑卒中和心脏病的危险性增加。ICA可以是全身系统性动脉粥样硬化症的一部分而发生在伴有严重颅外或冠状动脉粥样硬化的患者。在一些人和种族可更容易发生ICA,且ICA单独发生在无颅外血管、冠状动脉或系统性动脉粥样硬化证据的患者。与程度相当的颅外动脉粥样硬化(Extracranial Atherosclerosis, ECA)的患者相比,严重的ICA更容易引起脑梗死。近年来随着诸多有创和无创的评价颅内血管状态的影像学技术的成熟,越来越多的研究开始关注有症状的脑卒中患者的颅内动脉；进行有效的评估和干预治疗；以及对无症状者颅内血管的评估与筛查。在我国ICA发病率高于ECA,传统危险因素也同样可以作用于ICA。目前公认的ICA的传统危险因素有：年龄、男性、高血压、糖尿病、高脂血症以及吸烟。众多研究发现这些传统危险因素在颅内、外动脉粥样硬化中的分布有所差异。尿酸(Uric Acid, UA)与心脑血管疾病的关系一直存在争议。早期的研究认为UA是血浆中一种抗氧化物质,可能有一定的抗动脉粥样硬化的有益作用；但近十年来的研究却发现高尿酸血症与心脑血管病事件及预后相关,提示UA可能是动脉粥样硬化及其相关疾病潜在的危险因素。Neogi等的研究结果发现,男性UA水平与颈动脉粥样硬化斑块独立相关。Bos MJ等的研究结果也提示UA是心肌梗死及脑卒中的强危险因素。但也有不相一致的研究结果,著名的Framingham Heart Study显示UA与冠心病之间并非有因果关系,可能是UA与心血管疾病的其他危险因素之间存在相互影响而发挥作用。许多实验研究都对UA的作用机制进行了探讨。UA可以在有氧条件下直接与一氧化氮(NO)反应,将其转化为别的分子产物,降低血管内皮细胞中NO的生物利用率,从而影响血管的舒张功能。还有实验研究发现UA可以刺激血管平滑肌细胞中MCP-1及C反应蛋白等炎症因子的释放及表达。目前国内外有许多针对UA与冠心病及颈动脉等颅外动脉之间关系的研究,所得到的结果也并不都一致。而对于UA与在我国高发的ICA之间关系的研究却少见。本研究收集进行了脑血管造影检查的脑卒中病例及其UA等临床指标,旨在讨论它们之间可能存在的相关性关系。许多证据表明动脉粥样硬化具有明显的遗传性。大样本量的人群研究证实心血管病家族史是冠心病的独立危险因素。而基于家庭的研究表明亚临床动脉粥样硬化标志,如动脉中膜厚度(IMT)的遗传度约为30%-60%,而动脉粥样硬化斑块的遗传度约为23%-28%。很多研究结果发现ICA具有种族易感性,亚洲人种、黑种人、西班牙裔美国人中的发病率较高；而高加索白种人群中ECA的发病率较高。在中国大陆,约有33%-37%的缺血性脑卒中和约50%的短暂性脑缺血发作(Transient Ischemic Attack, TIA)与颅内动脉粥样硬化性疾病有关。某些与动脉粥样硬化相关的基因的易感性可能是ICA在种族间发病率差异的重要原因之一。对于双胞胎的研究也表明遗传因素对卒中有显著的影响。有研究显示欧洲人祖先的基因具有针对颅内大血管的抗动脉粥样硬化的保护作用。由于ICA在不同种族间发病率的差异及我国人群对其普遍易感,有必要进行易感基因方面的研究以发现这一遗传趋势。一氧化氮合酶在体内使L-精氨酸转变为一氧化氮(Nitric oxide, NO), NO是内皮依赖性血管舒张的主要调节物,能够抑制血小板聚集、血管平滑肌细胞的增殖和抑制白细胞对内皮细胞的粘附。目前总共发现三种一氧化氮合酶：神经型一氧化氮合酶(nNOS)、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)及诱导型一氧化氮合酶(iNOS)。eNOS主要表达于内皮细胞,可诱导血管内皮细胞持续稳定地释放生理浓度的NO。在动物实验模型中,抑制eNOS可以加速动脉粥样硬化的病理过程。一些研究结果显示内皮细胞释放的NO减少可以使人患脑卒中、高血压及其他动脉粥样硬化性疾病的风险明显升高,而增加NO活性的储备可以促进已经形成的动脉内膜损伤进行修复。eNOS基因对于动脉粥样硬化及脑卒中都是关键的候选易感性基因。位于eNOS基因8号外显子的G894T(又名rs1799983)位点导致了298号位的谷氨酸转换为天冬氨酸。研究表明该位点的多态性可以影响eNOS的活性,并可能与血管内皮细胞基础NO释放量减低有关。有研究证据表明该位点的多态性与高血压、冠状动脉粥样硬化性疾病及脑卒中等疾病相关。iNOS在正常细胞中含量极少,但受到缺血缺氧等病理条件产生的促炎因子的刺激后,其快速大量表达,进而促使内皮细胞释放大量的超过生理浓度的NO,这些过量的NO与氧化基团反应生成具有细胞毒性的氮氧粒子,增加了对细胞的损伤及组织的坏死,过度释放的NO还可以通过活性氧化分子等途径导致血小板聚集的增加。iNOS在动脉粥样硬化中的具体作用机制还尚不明确,有研究发现在发生动脉粥样硬化的血管中,巨噬细胞和血管平滑肌细胞都出现高表达iNOS mRNA。已经有多个国内、外研究发现iNOS基因的多态性与心肌梗死及脑卒中等动脉粥样硬化性疾病的相关性。目前尚未见中国汉族人群中eNOS及iNOS基因多态性与ICA及脑动脉粥样硬化的相关性的研究报道。本研究结合脑血管造影(DSA)检查,收集相关缺血性脑血管病病例,应用PCR-RFLP技术对eNOS基因的rs1799983多态性位点及iNOS基因的rs2297518、rs8081248多态性位点进行分析,探讨一氧化氮合成通路相关基因多态性与ICA之间的关系。本研究主要包括以下两部分内容：1.颅内动脉粥样硬化的危险因素分析及其与尿酸的相关性研究；2.一氧化氮合成通路相关基因多态性与颅内动脉粥样硬化的相关性分析。第一章颅内动脉粥样硬化的危险因素分析及其与尿酸的相关性研究目的分析传统脑血管病危险因素对颅内动脉粥样硬化的作用,并探讨尿酸(UA)水平与颅内动脉粥样硬化(ICA)之间的相关性。方法以509例行全脑血管造影(DSA)检查的患者为研究对象,收集患者的临床资料及脑血管造影结果,依据是否存在≥50%的脑动脉狭窄及脑动脉狭窄的部位将患者分为四组：颅内动脉粥样硬化组(198例)、颅外动脉粥样硬化组(107例)、颅内、外动脉均有狭窄的脑动脉粥样硬化组(55例)及无明显脑动脉粥样硬化的对照组(149例)。分析患者传统脑血管病危险因素在各组的分布及UA水平与ICA之间是否存在相关性。结果传统脑血管病危险因素中糖尿病病史比例、高血压病史比例、吸烟史比例、HDL水平降低、空腹血糖及糖化血红蛋白在ICA组与对照组的差异具有统计学意义。ICA组与ECA组相比较,糖尿病病史比例、吸烟史比例及空腹血糖显著高于后者,而男性患者比例、年龄及低密度脂蛋白水平则显著低于后者。ICA组尿酸水平显著高于对照组,且UA异常(大于420μmol/L)的患者的比例明显增高(x2=7.388,P<0.05)；将所有患者按UA水平4等分分成4组,随着sUA水平的升高,每组中ICA的发生率逐渐增加(X2=7.898,P=0.048)。多元逐步Logistic回归分析显示,在排除其他脑血管病传统危险因素的影响后, sUA水平升高仍是ICA的危险因素之一(OR值=1.005,P<0.05)。结论传统脑血管病危险因素大都对ICA有着同样的影响,而ICA与ECA的传统危险因素分布有所差异。UA水平升高与ICA密切相关,且可能是其潜在的危险因素之一。第二章一氧化氮合成通路相关基因的多态性与颅内动脉粥样硬化的相关性分析目的对缺血性脑血管病病例的一氧化氮合成通路相关基因的多态性进行分析,探讨eNOS基因rs1799983位点及iNOS基因rs2297518,rs8081248位点的多态性与脑动脉粥样硬化(CAA)及颅内动脉粥样硬化(ICA)的关系。方法收集509例行脑血管造影检查患者的临床资料及血液标本,根据是否存在≥50%的脑动脉狭窄将所有病例分为脑动脉粥样硬化(Cerebral Artery Atherosclerosis, CAA)组360例和对照组149例,从CAA组中再根据脑动脉狭窄的部位分出仅有颅内动脉存在≥50%狭窄的ICA亚组198例。应用PCR-RFLP法及部分样本DNA直接测序对以上三组人群的eNOS基因rs1799983位点及iNOS基因rs2297518, rs8081248位点进行基因型分析。利用X2检验比较CAA组及ICA亚组基因型和等位基因的总体分布频率与对照组的差异是否具有统计学意义(P<0.05)。结果经检验,CAA组、ICA亚组及对照组各位点基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡。CAA组与对照组比较：1.两组rsl799983位点基因型(G/G、G/T、T/T、)的总体分布频率及等位基因(G、T)总体分布频率差异无统计学意义(P>0.05),提示rs1799983位点的多态性可能与脑动脉粥样硬化的易感性无关；2.两组rs2297518位点基因型(G/G、G/A、A/A)的总体分布频率及等位基因(G、A)总体分布频率差异具有统计学意义(P<0.05),提示rs2297518位点的多态性可能与脑动脉粥样硬化的易感性相关；3.两组rs8081248位点基因型(G/G、G/A、A/A)的总体分布频率及等位基因(G、A)总体分布频率差异无统计学意义(P>0.05),提示rs8081248位点的多态性可能与脑动脉粥样硬化的易感性无关；将ICA亚组与对照组对比：进行上述三个多态性位点的基因型以及等位基因总体分布频率的比较,结果显示ICA亚组中rs2297518位点的等位基因G频率分布明显高于对照组；ICA亚组与对照组rs2297518位点的基因型频率及rs1799983位点、rs8081248位点的基因型频率及等位基因频率分布差异无统计学意义(P>0.05)；提示rs2297518位点的等位基因G可能与ICA的易感性相关,rs1799983,rs8081248位点的多态性与ICA无关。结论iNOS基因rs2297518位点的多态性与CAA及ICA有关,基因型GG可能是CAA的易感因素,等位基因G可能是CAA及ICA的易感因素；eNOS基因rs1799983位点及iNOS基因rs8081248位点的多态性可能与CAA或ICA无关。
杨建民[2]2007年在《山东省中老年人群心血管疾病危险因素及原发性高血压易感基因研究》文中进行了进一步梳理背景高血压、冠心病、脑卒中等心脑血管疾病成为威胁人民健康的主要疾病,也已成为我国人群的首要死亡原因。虽然这些疾病的一些主要危险因素已十分明确,但是各因素对冠心病、脑卒中及心脑血管病死亡事件的影响和作用强度及各因素在不同年龄段作用的差异仍是当前研究的热点。高血压为心脑血管疾病最重要的危险因素已成为共识。目前已知高血压为遗传和环境因素相互作用的结果,是一类具有共同遗传背景的多基因疾病。目前多数研究局限于单个基因的研究,多个基因联合分析的研究较少,但是在原发性高血压中,两个或多个基因对高血压的联合作用不能简单的描述为单个基因作用的总和。目的①探讨人群脉压(pulse pressure,PP)水平与脑卒中的相关性②探讨PP、平均动脉压(mean arterial pressure,MAP)对中老年人群脑卒中发病的预测价值的差异③探讨不同血压指标对中老年人群心脑血管病死亡危险预测价值的差异④探讨山东省中老年人群心脑血管疾病死亡危险因素⑤探讨济南城乡35~64岁人群代谢综合征患病情况及影响因素分析⑥探讨济南城乡35~64岁人群高尿酸血症患病情况及影响因素分析⑦探讨山东汉族人群G蛋白β3亚单位(GNB3)C825T、血管紧张素转换酶(ACE)第16内含子插入/缺失(I/D)、血管紧张素原(AGT)M235T多态性单独及联合作用对山东汉族人群原发性高血压发病危险及血压水平的影响。方法①对15 752例年龄≥40岁的高血压普查人群进行血压测量和登记,应用二值多元Logistic回归模型分析PP与脑卒中的相关性。②对10 867例年龄≥40岁无脑卒中史的人群进行基线调查,随访8年,应用Cox回归分析PP、MAP对脑卒中的预测价值。③对11 008例年龄≥40岁的人群进行基线调查,随访8年,应用Cox回归分析收缩压(systolic blood pressure,SBP)、舒张压(diastolic blood pressure,DBP)、PP、MAP对心脑血管病死亡危险的预测价值及各危险因素对不同年龄段人群心脑血管病死亡事件的预测价值。④对济南城乡4041例35～64岁的人群进行横断面调查,分析代谢综合征及高尿酸血症的患病率及影响因素。⑤选择104个高血压家系中的366例先证者及家族成员进行GNB3 C825T、ACE I/D、AGT M235T基因多态性与原发性高血压及血压水平的相关性研究。结果①脉压随年龄的增长而升高, 70岁左右达到最高峰,此后女性脉压较为平稳,男性脉压则略有下降。调整血压以外的其他因素(年龄、性别、体重指数、吸烟、饮酒、冠心病史、高胆固醇血症、糖尿病等)后,随PP水平的增高,中老年人群脑卒中患病率也随之增加。调整血压以外的其他因素后,脉压每增加10 mmHg(1mmHg=0.133kPa),中、老年人脑卒中危险分别增加76.0%、44.8%。进一步校正收缩压后,脉压与中年人脑卒中呈显著负相关(B=-0.482,OR=0.618,P<0.01),与老年人脑卒中则无显著相关性;进一步校正舒张压后,中老年人脉压与脑卒中仍显著正相关。②PP、MAP均为中、老年人脑卒中发病的危险因子。校正其他因素及舒张压后,中年人PP、MAP每增加10mmHg,脑卒中的发病危险分别增加32.4%和100.8%,且MAP与脑卒中发病危险独立于收缩压;老年人PP每增加10mmHg,脑卒中的危险增加9.1%,但不独立于SBP。③在校正其他因素后,Cox回归分析显示:中老年人四个血压指标每升高1个SD,其发生心脑血管病死亡危险的相对危险度由高到低分别为:(1)中年组:MAP(1.837),SBP(1.782),DBP(1.775),PP(1.750);(2)老年组: SBP(1.345),MAP(1.343),DBP(1.219),PP(1.215)。SBP与中老年人心脑血管病死亡危险均显著正相关,且独立于DBP。PP与老年人心脑血管病死亡危险显著正相关,但不独立于SBP;而DBP与中年人心脑血管病死亡危险则无显著相关性。校正DBP后,MAP、PP与中年人心脑血管病死亡危险均呈显著正相关,但均不独立于SBP。④中老年人群心脑血管病死亡事件的发生与脑卒中史、吸烟、收缩压、舒张压、年龄有关。40～59岁人群主要危险因素相对危险度分别为:脑卒中史(4.903),舒张压每增加10 mm Hg(1.366),吸烟(1.157),年龄每增加1岁(1.098)。60～74岁人群分别为:脑卒中史(2.405),吸烟(1.231),收缩压每增加10 mm Hg(1.201),体重指数每增加1(1.141),年龄每增加1岁(1.095)。≥75岁人群:仅年龄每增加1岁(1.068)有统计学意义。⑤本调查人群共检出代谢综合征患者603人,粗患病率为14.9%,经2000年全国人口标准化后,代谢综合征标化患病率为14.6%,城区为17.4%,高于农村12.1%,两者比较有显著性差异(P<0.05);女性标化患病率(12.5%)显著低于男性(16.6%)(P<0.05)⑥该人群中男性高尿酸血症患病人数为126,占6.4%;女性44例,占2.1%。Logistic多元回归模型显示高甘油三酯血症(OR 6.155)、高胆固醇血症(OR 2.853)、男性(OR 2.749)、高血压(OR 1.884)、腹型肥胖(OR 1.834)与高尿酸血症危险升高相关,农村(OR 0.266)则与高尿酸血症危险降低相关。⑦单基因分析显示,GNB3基因C825T多态性与山东汉族人群原发性高血压及血压水平无显著相关性;男性ACE基因DD纯合子基因型者收缩压水平(131.7±18.7)mm Hg显著高于II基因型者(121.6±18.9)mm Hg;与其他基因型相比,AGT基因TT纯合子收缩压水平显著升高。⑧GNB3基因TT基因型与ACE基因DD基因型、ACE基因DD基因型与AGT基因TT基因型共存时,对血压升高及发生高血压的相对危险有协同作用(OR值分别为1.82、3.15)。结论①中老年人群脑卒中的患病率随脉压水平的升高而增加。中年人应首先重视舒张压的控制;老年人应在降低总体血压的同时,尽量降低脉压水平。②PP、MAP均为中、老年人脑卒中发病的危险因子。MAP对中年人脑卒中的预测作用大于PP,且独立于收缩压。PP能在MAP、舒张压水平上提供额外的危险分层信息,但不独立于收缩压。③4个血压指标对心脑血管死亡事件的预测在不同的年龄段是不同的。中年人应着重于总体血压的控制,老年人应首先控制SBP。④各因素对心脑血管病死亡的预测价值在不同年龄段是不同的,不同年龄段的人群应侧重于不同的危险因素的预防与控制。⑤济南市城乡居民代谢综合征尽管低于全国平均水平,但仍有相当比例的个体患有代谢综合征。代谢综合征显著增加冠心病与脑卒中发病的危险。⑥高甘油三酯血症、高胆固醇血症、男性、高血压、腹型肥胖可能为高尿酸血症的危险因素;农村可能为保护因素。⑦单基因分析显示,GNB3基因C825T多态性与山东汉族人群原发性高血压及血压水平无显著相关性;男性ACE基因DD纯合子基因型者收缩压水平的显著高于II基因型者;AGT基因M235T多态性主要通过影响收缩压的水平来促进高血压的发生,该基因多态性对血压水平的影响无性别差异。⑧GNB3基因TT基因型与ACE基因DD基因型、ACE基因DD基因型与AGT基因TT基因型共存时,对血压升高及发生高血压的相对危险有协同作用。单个基因对血压的影响是有限的,但多个基因的联合作用可能对血压的影响达到一定水平而使高血压发病的危险增加。
闫丽[3]2016年在《高血压患者脑卒中发生风险的巢式病例对照研究》文中认为脑卒中(stroke),也称为“脑血管意外(CVA Cerebralvacular accident)",是指供应脑部血液的血管疾患所致的一组神经系统疾病,主要包括脑血栓形成、脑栓塞、脑出血、蛛网膜下腔出血等。它具有高发病率、高复发率、高致残率和高致死率的特点。2014年中国城市居民脑血管病死亡率为125.56/10万;农村居民脑血管病死亡率为150.17/10万。因此在我国脑卒中已成为严重的公共卫生问题,防治形势十分严峻。肥胖、高血压、血脂异常、高血糖、过量饮酒、体力活动不足与脑卒中发生相关,除这些因素外,脑卒中发病还与遗传因素有关,脂类代谢异常是导致动脉粥样硬化的重要原因,进而导致心脑血管疾病的发生。水-甘油通道蛋白属于水通道蛋白家族(Aquaporins, AQPs),水甘油通道蛋白7、9 (AQP7, AQP9)在甘油运输、脂类代谢等过程中发挥重要作用。近年来研究者开始关注水通道蛋白遗传变异与疾病易感性之间的关联。本课题在江苏高血压社区人群队列随访调查基础上,采用巢式病例对照研究方法,探讨相关因素以及AWP7、AQP9的遗传变异与脑卒中之间的关联。第一部分江苏高血压社区脑卒中发生的巢式病例对照研究目的：探讨脑卒中发病率及其相关因素之间的关系,为高血压社区人群脑卒中防控政策的制定提供参考。方法：在高血压社区队列研究的基础上,以首次发生脑卒中的患者为病例组,以未发生脑卒中的高血压患者为对照组,按照年龄(±3岁)、性别、地区1：3匹配,进行病例对照研究。结果：1.高血压患者首发脑卒中人数共计331人,累积发病率2.68%,高血压对照993人,病例对照组共1324人。2.高血压病程、空腹血糖偏高、甘油三脂偏高、高密度脂蛋白胆固醇异常和收缩压是脑卒中发生的危险因素,其中空腹血糖偏高是脑卒中发生的重要危险因素(OR=2.70,95%CI:1.774-4.108)。结论：在脑卒中多种危险因素中,空腹血糖和甘油三酯是主要危险因素,应该加强人群的干预管理。第二部分水甘油通道蛋白7、9基因多态与脑卒中遗传易感性的研究目的探讨AQP7、AQP9的基因多态与脑卒中之间的关联,并探讨可能存在的基因-基因和基因-环境因素的交互作用。方法检测脑卒中病例和对照的基线血样标本,采用QIAGEN公司生产的DNA提取试剂盒提取基因组DNA,采用PCR TaqMan探针技术对所研究的5个位点(AQP7: rs2989924、rs3758269、rs2542743; AQP9:rs57139208、rsl6939881)进行检测分型。结果1.单个SNP位点的分析表明,rs2989924不同基因型在病例和对照组的频率分布差异具有统计学意义。其中rs2989924GG基因型较AA+AG基因型提高脑卒中的患病风险,调整的OR (95%CI)为1.741 (1.232-2.461); rs3758269 CT+TT基因型较CC基因型对脑卒中发生没有影响,经调整相关因素后rs3758269 CT+TT基因型较CC基因型能降低脑卒中发生率,调整的OR(95%CI)为0.669(0.450-0.994)。2.本文通过分层分析,在男性、60岁以、BMI(kg/m2)≥25和中心性肥胖高血压群体中rs2989924隐性模型能够提高脑卒中的发病风险,调整相关因素后其OR(95%CI)分别为2.23(1.32-3.77)、2.20(1.41-3.44)、2.35(1.45-3.81)和1.81(1.22-2.70)；没调整相关因素前rs3758269对高血压人群脑卒中发生不相关,调整相关因素后≤60岁和BMI(kg/m2)≥25的人群中rs3758269显性模型能降低脑卒中的发病风险其OR (95%CI)分别为0.48(0.25-0.94)、0.43(0.24-0.77)。3.未发现rs2542743、rs57139208、rs16939881位点的遗传变异与脑卒中相关。4. AQP7rs3758269与rs2989924之间存在显著的连锁不平衡,AQP7、AQP9基因SNPs位点之间不存基因交互作用。结论AQP7遗传变异与中国汉族人群脑卒中发病风险相关联。未发现AQP9遗传变异与脑卒中的发病有关联。
王宇朋, 王萍, 李虹伟[4]2017年在《老年急性心力衰竭的研究进展》文中研究表明近年来,急性心力衰竭(acute heart failure,AHF)的发病率处于上升趋势。由于冠心病等疾病生存率的提高,老年患者,特别是年龄>75岁的患者已成为AHF的主要发病人群。老年AHF无论是在发病机制、危险因素,还是诊治、预后等方面都具有很多不同之处[1]。目前,对老年AHF的治疗仍然存在诸多挑战。因此,有必要进行深入的研究。1临床特征年龄>75岁与年龄≤75岁的AHF患者临床特征不同
裴非[5]2017年在《睡眠与高血压代谢风险及靶器官损害相关性的流行病学及表观遗传学研究》文中研究说明第一章午睡与社区人群不同高血压亚型代谢指标及靶器官损害的相关性分析目的:初步探讨我国北方农村社区未经治疗的人群中午睡习惯与不同高血压亚型代谢因素及靶器官损害的相关性。方法:入选对象完成调查问卷、体格检查、血液生化检测以及心脏超声检查。方差分析、卡方检验、回归分析以及相关分析用于比较午睡与高血压亚型代谢指标以及靶器官损害之间的相关性。结果:共有4780人纳入到本次研究分析,分为正常血压、单纯收缩期高血压、单纯舒张期高血压以及混合性高血压。男性SDH午睡组体重指数、甘油三脂及总胆固醇均显著小于非午睡组,正常血压午睡组尿酸水平低于非午睡组,女性IDH午睡组体重指数及甘油三酯均高于非午睡组。午睡习惯在男女各亚组中均未与肾功能障碍相关,老年女性高血压午睡习惯与左心室肥厚明确正相关。女性正常血压组午睡时间与体重指数正相关,女性IDH组甘油三酯与午睡时间正相关。青年女性高血压中午睡时间与左心室肥厚负相关,男性总体高血压人群午睡时间与左心室肥厚正相关。女性SDH组午睡时间与肾功能障碍正相关。结论:午睡在我国北方农村是一种随年龄增长而增加的生活习惯,不同性别、年龄以及高血压亚型间的午睡时间相似。午睡与男性SDH组及女性IDH代谢因素相关性较紧密。午睡与不同高血压亚型的靶器官损害的相关性不一致。第二章睡眠质量及午睡的交互作用与住院高血压代谢指标及靶器官损害的相关性研究目的:在住院高血压患者中分析睡眠质量(PSQI总分及7个亚成分得分)与代谢指标以及靶器官损害的相关性,对比午睡与不同睡眠质量组各代谢指标以及靶器官损害的关联性。方法:共计189人完成信息采集、体格检查、血生化检测、心脏彩超检查及冠脉造影检查并最终纳入研究,根据PSQI总分划分为男性睡眠障碍组(PSQI≥7)、男性非睡眠障碍组(PSQI﹤7),女性睡眠障碍组(PSQI≥7)及女性非睡眠障碍组(PSQI﹤7)。协方差分析、卡方检验、多元线性及二分类回归分析用于PSQI总分、各亚成分、午睡及午睡时长与年龄、代谢指标、肾小球滤过率、左心室质量指数及冠脉狭窄程度的相关性研究结果:体重指数、空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇以及高密度脂蛋白胆固醇与睡眠质量无显著相关。女性睡眠时间、睡眠效率与体重指数呈正相关,入睡时间与空腹血糖呈负相关。男女总体人群PSQI总分与肾小球滤过率无相关。女性催眠药物与左心室质量指数呈负相关。男女不同睡眠质量间的冠脉造影总体阳性率、前降支、回旋支以及右冠脉严重狭窄比率均无明显差异。男性无睡眠障碍组单支血管病变比率明显大于有睡眠障碍组。男性不同睡眠质量组体重指数、空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇以及高密度脂蛋白胆固醇均与午睡习惯及午睡时间无相关。女性睡眠障碍组午睡人群甘油三酯水平明显高于对照组,高密度脂蛋白低于对照组,非睡眠障碍组午睡时间与空腹血糖及甘油三酯水平呈正相关。男性不同睡眠质量组午睡与肾小球滤过率均无相关。女性非睡眠障碍组午睡与肾小球滤过率正相关。男性非睡眠障碍组午睡与左心室质量指数及冠脉严重病变血管总数负相关。结论睡眠质量差是住院高血压人群常见症状,女性高血压睡眠质量明显差于男性。男女睡眠质量及与代谢指标相关性不显著。PSQI总分与肾小球率过滤及左心室质量指数无相关性,男性冠脉严重受累血管数可能受睡眠质量影响。习惯性午睡可能会加重女性睡眠障碍代谢紊乱,午睡可能与无睡眠障碍人群靶器官损害的改善有关。第三章高血压人群血栓调节蛋白基因启动子区DNA甲基化修饰及基因表达与睡眠质量的相关性研究目的:观察住院高血压人群中血栓调节蛋白(Thrombomodulin,TM)基因启动子区DNA甲基化及基因表达与睡眠质量的相关性。方法:研究样本来自于第二章纳入人群。进一步按照PSQI总分筛选出的最终分组情况为男性睡眠质量差组22人,男性睡眠质量优组25人,女性睡眠质量差组23人,女性睡眠质量优组24人。TM蛋白基因启动子区DNA甲基化水平检测采取亚硫酸盐PCR测序法,Q-PCR实时荧光定量检测用于血TM基因m RNA水平检测,Western blot蛋白免疫印迹检测用于血TM蛋白水平测定。组间各Cp G位点甲基化水平、TM基因m RNA相对表达量以及TM蛋白相对水平组间对比均采用方差分析;组内甲基化水平与PSQI及代谢指标相关性采用线性回归分析;Bivariate相关分析、聚类分析、主成分分析以及因子分析评估各组内各Cp G位点甲基化修饰程度间的相关性。结果:各组内PSQI各亚成分、代谢指标及中淋比与平均DNA甲基化水平无相关性。男性睡眠质量优组Cp G26号位点甲基化水平,女性睡眠质量优组Cp G8号、Cp G13号、Cp G19号及整体DNA甲基化水平高于睡眠质量差组。男性睡眠质量差组中第1、2、3、6、8、10、11、12、16、20和25号位点,睡眠质量优组第3号Cp G位点未检测到甲基化修饰。女性睡眠质量差组存在11个,而睡眠质量优组存在7个位点未检测到甲基化修饰。男女睡眠质量优组中各Cp G位点DNA甲基化水平相关度较高。男性Cp G位点19聚为一类,Cp G3、22、25、26位点聚为一类,Cp G14及Cp G15位点聚为一类,样本1123号(睡眠质量优组)及样本1142号(睡眠质量差组)各自为一类。女性Cp G19为一类,Cp G6及Cp G13为一类,Cp G14与Cp G15为一类,样本2114(睡眠质量优组)与2143(睡眠质量差组)为一类,样本2117、2106、2109、2121、2104、2112及2101(均来自于睡眠质量优组)为一类。男性睡眠质量差组主成分一包含Cp G7、23、24及9,主成分二包含Cp G14、15及5,主成分三包含Cp G17及18,主成分四包含Cp G13和4,主成分五包含Cp G26;男性睡眠质量优组主成分一包含Cp G16、18、1、20、12、8、5、11、13、9、17、24、4、15、21、6、7、10、2以及14,主成分二则包含Cp G19及22,主成分三只包含Cp G22。女性睡眠质量差组与睡眠质量优组主成分分别为6个及7个,每个主成分包含的Cp G位点数量为3至4个。男女睡眠质量差组m RNA相对表达量及TM蛋白水平均高于睡眠质量优组。结论:TM基因启动子区DNA甲基化水平总体上与代谢指标及中淋比无关。高血压人群不同睡眠质量组间的TM基因启动子区Cp G位点DNA甲基化水平,甲基化修饰分布范围及各位点DNA甲基化关联特点的明显差异可能与TM蛋白的基因表达调控明确相关。
张欢[6]2012年在《中国人群总胆固醇水平与脑卒中及其亚型关系的前瞻性研究暨脂联素与心血管疾病的meta分析》文中研究指明背景与目的：脑卒中是当今世界危害人类健康最重要的疾病之一,具有极高的致残率和较高的致死率。与国外研究相比,中国人群总胆固醇(TC)水平与脑卒中及其亚型,如出血性脑卒中的发病和死亡风险之间关系的大规模队列研究较少且结果不明确。本研究以中国队列研究协作组(China Cohort Studies Collaboration, CCSC)以及十一五代谢综合征队列人群为研究对象,从多个角度探讨基线TC水平与脑卒中及其亚型之间的关系,为更好地预防和控制我国脑卒中的发病和死亡提供一定的科学依据。资料与方法：本研究中CCSC队列纳入分析者62,603人,十一五队列纳入分析者19,796人,共82,399人,其中男性47,875人,女性34,524人。两队列人群根据基线TC水平按照成人血脂异常防治指南(以下简称指南)划分标准分为四组,比较各组间基线特征的差别。采用COX比例风险回归模型,以TC<5.18mmol/L (200mg/dl)为对照组,计算其余各水平组(20mg/dl为步长)脑卒中、缺血性脑卒中、出血性脑卒中发病和死亡的风险比(Hazard Ratio, HR)及相应的95%置信区间(95%CI)。同时计算TC水平每升高1mmol/L相应的结局事件发生的HR(95%CI)。计算人群归因危险度百分比(PARP),分析脑卒中及其亚型归因于高TC血症的比例。结果：CCSC.总随访人年为573,894.92,最终发生脑卒中1,068例(缺血性脑卒中367例、出血性脑卒中361例和未分类脑卒中340例)。十一五队列总随访人年为156,306.26,最终发生脑卒中400例(缺血性脑卒中227例、出血性脑卒中148例和未分类脑卒中25例)。年龄标化后,十一五队列的基线TC平均水平比CCSC增加0.23mmol/L(8.88mg/d1)。脑卒中、缺血性脑卒中以及出血性脑卒中的标化发病率,无论在男性和女性人群中,十一五队列都高于CCSC。在男性人群中,脑卒中、缺血性脑卒中以及出血性脑卒中的标化死亡率均为十一五队列高于CCSC。在女性人群中脑卒中以及出血性脑卒中的标化死亡率为CCSC高于十一五队列,而缺血性脑卒中的标化死亡率在两个队列中基本一致。CCSC中,按照指南分为四组,与对照组相比,多因素调整后,TC在5.18-5.68mmol/L(200-219mg/d1)以及>6.22mmol/L(240mg/d1)组缺血性脑卒中的发病风险分别增加55%和77%,致死性缺血性脑卒中的发生风险分别增加99%和131%(均P<0.05)。TC水平每升高1mmol/L,缺血性脑卒中和致死性缺血性脑卒中的发病风险分别增加21%和25%(均P<0.05)。十一五队列中,按照指南分为四组,与对照组相比,多因素调整后,TC在各水平组发生脑卒中、缺血性脑卒中和出血性脑卒中风险的HR值均没有统计学意义(均P>0.05)。两个队列合并的分析结果显示,按照指南分为四组,与对照组相比,多因素调整后,TC在各水平组缺血性脑卒中的发病风险分别增加31%、45%和61%(均P<0.05)；TC在5.18-5.68mmol/L(200-219mg/d1)和≥6.22mmol/L(240mg/d1)组发生致死性缺血性脑卒中的风险分别增加80%和131%(均P<0.05)。多因素调整后,TC水平每升高1mmol/L,脑卒中的发病风险增加5%,缺血性脑卒中的发病风险增加20%,致死性缺血性脑卒中的发生风险增加24%,均P<0.05。PARP分析结果显示,脑卒中的发病3.6%可归因于TC水平升高,缺血性脑卒中的发病11.1%可归因于TC水平升高。亚组分析结果显示,多因素调整后,TC水平每升高1mmol/L,缺血性脑卒中的发病风险在男性和女性人群中分别增加20%和17%；在年龄<60岁和≥60岁人群中分别增加18%和19%；在SBP<140mmHg和≥140mmHg人群中分别增加14%和25%；在吸烟和不吸烟人群中分别增加17%和21%(均P<0.05)。与对照组相比,多因素调整后,在男性、年龄<60岁、SBP≥140mmHg和吸烟人群中,TC在5.69-6.21(220-239)和≥6.22mmol/L(240mg/d1)组缺血性脑卒中的发病风险均显著增加；在SBP≥140mmHg人群中,TC≥6.22mmol/L(240mg/d1)组脑卒中的发病风险增加32%(P=0.01)；在吸烟人群中,TC≥6.22mmol/L(240mg/d1)组脑卒中和出血性脑卒中的发病风险分别增加33%(P=0.02)和50%(P=0.04)。此外,合并其他危险因素时,随着危险因素数目的增加,脑卒中及其亚型的发病风险均增加。在相同危险因素条件下,与TC<5.18mmol/L(200mg/d1)者相比,TC≥5.18mmol/L(200mg/d1)的个体脑卒中及其亚型的发病风险均增加。结论：近二三十年来,中国人群TC水平呈现升高的趋势。脑卒中、缺血性脑卒中和出血性脑卒中的发病率也不断增加。随着TC水平的增加,脑卒中和缺血性脑卒中的发病风险均不断增加,致死性缺血性脑卒中的风险也显著增加。吸烟人群中,与TC<5.18mmol/L(200mg/d1)组相比,TC>6.22mmol/L(240mg/d1)组出血性脑卒中的发病风险显著增加。合并其他危险因素时,在相同危险因素条件下,高TC水平者脑卒中、缺血性脑卒中和出血性脑卒中的发病风险均增加。鉴于我国人群TC水平和脑卒中发病率不断升高,及TC水平对脑卒中及其亚型发病的危险性,通过平衡膳食,提倡健康生活方式,减少血脂紊乱和降低人群血清TC水平,是减少与控制我国人群脑卒中发病率和危害的重要公共卫生策略和措施之一。背景与目的：既往研究发现脂联素可以调节糖代谢以及脂质代谢,并具有抗炎以及抗动脉粥样硬化的作用。这些结果提示脂联素可能具有降低冠心病发病风险的作用。此外,许多研究探讨了脂联素基因(ADIPOQ)单核苷酸多态性,即+45T>G(rs2241766),+276G>T(rs1501299)以及-11377C>G(rs266729),与心血管疾病风险的关系,然而这些研究并没有得到一致的结果。本研究拟通过meta分析评价ADIPOQ三个多态位点与心血管疾病风险的相关性,并且通过对脂联素水平与冠心病发病关系的前瞻性研究资料进行meta分析,以评估脂联素水平对冠心病发病风险的影响。资料与方法：两名评价者独立系统检索Pubmed、EMbase、CBM、维普、万方等数据库,获取ADIPOQ三个多态位点与心血管疾病风险的关联研究文献,以及脂联素水平与冠心病关系的前瞻性研究文献。在2012年2月之前发表的研究被纳入进行meta分析。本研究中,ADIPOQ与心血管疾病的meta分析主要考虑病例对照组之间等位基因频率比较的比值比(Odds Ratio,OR值)；脂联素与冠心病的1neta分析主要提取各研究的多因素调整的相对风险度(RR)及95%置信区间(95%CI)等数据。采用Q检验及I2统计量评估研究间的异质性,根据异质性选择固定效应或随机效应模型合并RR值或OR值及95%CI；使用Egger线性回归检验估计发表偏倚。本研究使用相关评分标准对所有纳入的研究进行评分。结果：ADIPOQ三个多态位点与心血管疾病风险的meta分析纳入37个病例对照研究,包含6,398个病例和10,829个对照(rs2241766)；8,392个病例和18,730个对照(rs1501299)；以及7,835个病例和14,023个对照(rs266729)。三个多态位点都与心血管疾病存在显著关联。合并OR值分别为：rs2241766,1.22(95%CI：1.07,1.39；P=0.004)；rs1501299,0.90(95%CI：0.83,0.97；P=0.007)；rs266729,1.09(95%CI：1.01,1.17；P=0.032)。rs2241766和rs1501299与冠心病也显著相关,合并OR值分别为1.29(95%CI：1.09,1.52；P=0.004)和0.89(95%CI：0.81,0.99；P=0.025)。rs2241766和rs266729与脑卒中存在显著关联。固定效应模型合并OR值分别为1.28(95%CI：1.12,1.46；P<0.0001)和1.20(95%CI：1.08,1.34；P=0.0001)。三个位点与高血压之间关联都没有统计学显著性。分析发现纳入的研究间存在显著异质性。对rs266729与CVD之间的关系按照种族进行亚组分析可以消除异质性,欧洲和亚洲人群亚组分析的I2分别为26.1%和O。亚组分析发现只有在亚洲人群中的相关性是显著的,合并OR值(固定效应模型)为1.29(95%CI：1.18,1.42；P<0.001)；在欧洲人群中相关性并不显著,合并OR值(固定效应模型)为1.01(95%CI：0.94,1.08；P=0.880)。分析中发现rs2241766与CVD关系的研究存在发表偏倚(Egger's检验,P=0.007)。脂联素水平与冠心病meta分析共纳入12个前瞻性研究,其中包括8个巢式病例对照研究和4个队列研究。最终共有11,461名研究对象纳入分析,其中4,132名研究对象发生冠心病。结果显示脂联素水平与冠心病的发病风险呈负相关。合并的RR值为0.83(95%CI：0.69,0.98；P=0.031)。亚组分析结果显示在男性、女性以及年龄小于65岁的群体中都存在这种负相关性。本项研究中没有发现发表偏倚(P=0.911)。结论：本项meta分析显示ADIPOQ基因单核苷酸多态性与心血管疾病之间存在显著的相关性。脂联素水平对冠心病的发生具有保护作用。我们仍然需要高质量的大规模研究来证实这些相关性。
赵利[7]2016年在《Hcy代谢相关酶基因、SAA基因与新疆维、汉两民族静脉血栓栓塞症的相关性研究》文中进行了进一步梳理目的:(1)分析同型半胱氨酸(Hcy)、传统危险因素及饮食与VTE的关系,了解环境因素在维汉民族VTE患者中的差异,有助于个体化诊治。(2)探讨Hcy代谢相关酶基因,即MTHFR、MS、MSR基因位点多态性与VTE的关系,以及基因-基因、基因-环境因素对VTE的影响,为识别VTE的高危人群提供临床依据。(3)从炎症角度,初步探讨SAA及其基因多态性与VTE的关系,为阐明VTE的发病机制提供新思路。方法:(1)采用病例-对照研究,选择维族VTE162例、汉族VTE184例,性别和年龄匹配的健康体检者维族203例、汉族230例,收集所有研究对象的临床资料及食物摄入情况,应用ELESA法检测Hcy、叶酸、维生素B12水平,分析环境因素与VTE的关联性。(2)应用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-PFLP)技术检测MTHFR基因C677T、A1298C、MS A2756G、MSR A66G位点多态性,分析基因位点多态性与VTE、Hcy的关系,采用叉生分析探讨基因-基因、基因-环境因素对VTE的交互作用。(3)应用ELESA法检测SAA水平,利用PCR-PFLP技术检测SAA基因rs12218和rs4638289多态性,分析其与VTE的关系。结果:(1)维汉民族VTE患者吸烟所占比例均较高,经t检验后有统计学意义,并在多因素回归分析中,得出吸烟是VTE的独立危险因素。相对于对照组,吸烟使得维吾尔族人群发生VTE风险增加2.199倍;汉族人群发生VTE的风险增加1.952倍。(2)维吾尔族VTE的BMI(27.69±4.07比25.77±4.17)kg/m2、腰围(85.08±9.60比81.54±9.94)cm高于对照组,且差异有统计学意义(P<0.05);腹型肥胖是VTE的独立危险因素,OR=4.114,95%CI:2.242-7.549;而汉族VTE的腰围(83.31±10.13比80.01±10.64)cm高于对照组,且差异有统计学意义(P<0.05),而BMI(24.91±3.63比24.45±3.44)kg/m2在两组间无差别,腹型肥胖同样是汉族VTE的危险子,OR=1.676,95%CI:1.060-2.650。(3)第一部分中,维吾尔族VTE人群的CRP高于正常对照组(6.44±4.17比4.75±3.54)mg/L,经非条件logistic回归分析后,提示CRP不是维吾尔族VTE的独立危险因素(OR=1.030,95%CI:0.968-1.096,P=0.352)。但在汉族人群中,VTE的CRP高于正常对照组(6.33±4.34比4.60±3.13)mg/L,且差异有统计学意义(P<0.05),校正后,CRP是VTE的独立危险因素(OR=1.174,95%CI:1.100-1.253,P<0.001)。(4)与对照组比较,无论维吾尔族还是汉族人群,VTE组的Hcy水平均明显升高,且有统计学意义,分别为(13.36±7.84比11.03±3.92)umol/L和(13.26±4.54比10.56±3.16)umol/L,P<0.05;VTE组的叶酸水平都降低,分别为(20.29±8.39比22.57±10.09)nmol/L和(20.02±7.86比23.31±9.49)nmol/L,P<0.05;而维生素B12的浓度分别在维汉民族的两组中均无显著性差异,P>0.05。(5)Hcy水平升高是维汉民族的独立危险因素,其中维吾尔族人群中,高Hcy血症增加VTE发生风险的OR值=1.879,95%CI1.023-3.450;汉族人群中高Hcy血症增加VTE发生风险的OR值=2.113,95%CI1.283-3.480。(6)维吾尔族VTE组红肉及加工肉类摄入量高于对照组(274.79±114.54比203.39±97.709)g/天,差异有统计学意义,经非条件Logistic多因素分析,红肉及加工肉类是维吾尔族VTE的独立危险因素之一。汉族人群的红肉及加工肉变量在VTE组明显高于对照组,经非条件Logistic分析,显示不是汉族人群VTE的危险因素之一。(7)汉族VTE组蔬菜类摄入量比对照组少(405.83±101.46比442.89±114.35)g/day,差异有统计学意义,且蔬菜类为VTE的保护性因素。(8)维吾尔族人群,消除吸烟、腹型肥胖、Hcy、TG等危险因素之后,多因素回归分析显示,MTHFR C677T基因的隐性模型与VTE具有相关性(OR=2.182,P=0.011),而其显性模型没有显示与VTE有关联性(OR=1.359,P=0.406)。同样,针对汉族人群进行多因素回归分析,MTHFR C677T基因的隐性模型是VTE的危险因素之一(OR=1.831,P=0.010)。而MTHFR A1298C、MS A2756G和MSR A66G基因多态性及各遗传模型均与VTE不存在相关性。(9)MTHFR C677T基因型与Hcy、Vit B12、叶酸水平的关系显示,Hcy水平在校正前及校正性别、民族、吸烟及腹型肥胖等混杂因素后,显性模型、隐性模型差别均有统计学意义(P<0.05)。(10)维族MTHFR C677T的TT型与MSR A66G的GG型同时存在时的OR为3.977,95%CI:1.033-15.585,P=0.002;维族MTHFR 677TT型和吸烟同时暴露时的OR=4.223,95%CI:1.404-12.695,P=0.001;汉族MTHFR 677TT型和吸烟同时暴露时的OR=4.272,95%CI:1.798-10.153,P<0.001。(11)与对照组比较,维汉族人群的VTE组的SAA水平均升高,分别为(6.52±4.07比5.45±2.79)mg/L和(8.29±5.33比6.78±3.27)mg/L,P<0.05,经回归分析显示SAA水平不是维、汉族VTE的独立危险因子。(12)SAA基因rs12218和rs4638289多态性在维、汉民族中的分布不存在民族异质性;SAA基因rs12218和rs4638289多态性在VTE组和正常对照组分布差异无统计学意义,均不是VTE的危险因子。结论:(1)行为习惯方面,吸烟是维汉民族VTE的共同危险因素。(2)饮食方面,红肉及加工肉类摄入增多是维族VTE的独立危险因子,而蔬菜类摄入增加是汉族VTE的保护性性因子。(3)VTE患者的Hcy和CRP水平均升高,Hcy是维汉民族共同的危险因素之一,而CRP是汉族VTE的危险因子。(4)MTHFR 677TT型是VTE的独立危险因素,且TT型患者的Hcy水平较高,提示TT基因型及T等位基因可能通过增加血浆Hcy水平,促进血栓形成发展,是VTE的发病机制之一。(5)维族人群MTHFR 677TT型和MSR 66GG型并存时增加VTE发生风险;维汉族MTHFR 677TT型和吸烟并存时同样增加VTE发生风险,为识别高危人群提供帮助。(6)炎症角度,尽管本研究SAA水平及其基因多态性与VTE未显示相关性,但是进一步扩大样本量检测分析可能有新的发现。
韩胜红[8]2009年在《GH-IGF-I轴基因多态性及环境因素与缺血性脑卒中的分子流行病学研究》文中提出目的近年来，越来越多的研究表明GH-IGF-I轴可能与缺血性脑卒中的发生密切相关。但是关于本轴基因多态性与环境因素之间交互作用对缺血性脑卒中的影响，国内外罕见报道。本研究探讨GH-IGF-I轴家族基因的多态性及环境因素与缺血性脑卒中发病的关联，为脑卒中的预防和临床治疗提供理论依据。方法按照全国第四届脑血管病会议缺血性脑卒中诊断标准，开展以医院为基础的1：1配对病例-对照研究。所有的研究对象来自于深圳三大医院，病例和对照按年龄≤5岁、性别、民族相同进行匹配，共收集384对。使用统一的流行病学调查表对所有研究对象进行调查。用Taqman MGB荧光定量PCR技术及单碱基延伸技术等检测基因型。运用单因素及多因素logistic回归分析基因多态性与缺血性脑卒中之间的关系，运用Phasev2．0软件和Haploview v4．1软件进行单体型分析，运用分类树分析方法构建缺血性脑卒中发病风险的预测模型，用多因子降维法分析基因的多态位点之间的潜在交互作用。结果1．PDGF-D基因的rs7950273携带GG基因型在对照组中所占的比例比病例组高，调整混杂因素后GG基因型是缺血性脑卒中的保护因素，OR值为0．499，95％CI为0．28-0．89，并且GG基因型的胆固醇均值为1．76mmol／l高于CG+CC基因型的1．67mmol／l，胆固醇均值在不同的基因型中有统计学差异(P=0．022)；2．IGF-I基因的rs6220，rs1520220和rs7965399多态性与缺血性脑卒中的发病无关，其中rs6220和rs1520220存在完全连锁(|D’|=0.97，R~2=0．94)。而调整混杂因素后CArepeat的17／17是缺血性脑卒中的危险因素(OR 3．83，95％CI为1．12-13．01)，尤其在年龄＞55岁的个体中(OR 4．65，95％CI 1．60-13．51)；3．运用标签SNP的策略，选出GHR基因的10个标签SNP，并探讨其基因型与缺血性脑卒中发病的关系，发现rs6451627基因多态性与缺血性脑卒中的发病紧密相关；4．本研究应用分类树模型得到6个重要解释变量，即高血压病史、糖尿病病史、冠心病史、吸烟、饮酒及GHR的rs6451627多态性，多因子降维法提示GHR基因的rs6451627与rs12187996存在交互作用。结论高血压病史是缺血性脑卒中首要的危险因素，糖尿病史、冠心病史、吸烟、饮酒是缺血性脑卒中的密切相关因素，长期有效地控制高血压、糖尿病，积极防治冠心病，限制饮酒和吸烟和拥有健康的生活方式是预防和降低缺血性脑卒中发病的主要措施。遗传因素中GH-IGF-I轴对缺血性脑卒中的发生起重要作用，对筛查缺血性脑卒中的高危人群有重要的意义。
张小卫[9]2016年在《甘肃省高血压流行病学调查及肾上腺素能受体相关基因多态性分析》文中认为目的:通过对甘肃省高血压病的流行现状及影响因素分析,研究经济欠发达地区高血压的流行病学及其影响因素的特点,为欠发达地区高血压防治工作提供策略和依据。分析基因多态性与甘肃省人群高血压易感性的关联,以期找到与高血压发病机制中交感神经肾上腺素能受体相关的基因多态性位点,为高血压的精准治疗,包括药物和非药物治疗提供相关依据。方法:论文分两部分(1)甘肃省高血压流行现状的研究:2013年1月至2014年3月,根据甘肃省地域及城乡分布特征,按照多阶段分层整群随机抽样的原则,选取调查样本户中15岁以上人口进行调查,共获得有效样本量15430例。进行问卷调查和体格检查,调查问卷采用EpiData3.1录入数据,对实在难以获得的数据采用均值替代法,采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。计量资料经正态分布和方差齐性检验,使用均数±标准差表示,采用t检验进行统计学分析;计数资料使用率表示,采用χ~2检验进行统计学分析,检验水准α=0.05,P<0.05为差异有统计学意义。两组计量资料之间相关性用Pearson相关分析,高血压危险因素分析采用单因素与多因素logistic回归分析。(2)基因多态性的分析研究:将流行病学调查中检出的576例原发性高血压患者和576例年龄和性别相匹配的健康人群组成的对照组作为研究对象,进行问卷调查和体格检查,采集研究对象外周血,提取基因组DNA并利用高通量Sequenom Massarray SNP基因型技术检测ABCB1、ADRB1、ADRB2、LOC105378492、LOC105378493基因中的25个tag SNP的基因型,分析其等位基因和基因型的分布与高血压的相关性。利用SPSS22.0软件对数据进行统计分析。使用Haploview软件进行连锁不平衡分析和单体型构建。应用多因子降维法(MDR)对5个基因所有的SNP位点进行交互作用分析。结果:(1)流行病学调查发现,甘肃省高血压患病率25.88%,男性26.47%,女性25.32%。45岁以前,男性患病率高于女性;65岁以后,女性患病率高于男性(P<0.05);随着学历的增加,高血压患病率降低(P<0.05);排除年龄等影响因素后,有婚史的人群高血压患病率显著高于未婚人群,丧偶者高血压患病率高达56.95%,差异具有统计学意义(P<0.05);离退休和无业及失业人群是高血压病的高危人群;农业劳动者和公职人员高血压患病率高于其他职业者。陇东、河西高血压患病率高于陇南、陇中(P<0.05)。不吸烟者高血压患病率为24.78%,吸烟者高血压患病率为30.61%(P<0.05),差异有统计学意义;吸烟1年以上者,高血压患病率为30.35%,1年以下者,高血压患病率为23.44%(P<0.05);既往每天吸烟者高血压患病率为32.37%,既往不吸烟者高血压患病率为24.00%(P<0.05);正常人群接触二手烟的时间长于高血压人群(P<0.05)。每周至少饮一次酒者,高血压患病率为30.46%,偶尔饮酒者,高血压患病率为21.79%,差异有统计学意义(P<0.05);饮用白酒者高血压患病率为30.86%,饮用啤酒者高血压患病率为18.93%(P<0.05);高血压人群开始饮酒年龄和开始戒酒年龄均大于正常人群(P<0.05)。高血压患者的每日动物油的摄入低于正常人群(P<0.05),而高血压患者每日食盐摄入量粗略估计高于正常人群(P<0.05);在高血压人群中,一月内早餐、中餐在家就餐的频次分别为27.60±7.19次和24.95±10.76次,而正常人群中,早餐、中餐在家的频次分别为23.03±10.71次、21.66±11.99次,差异有统计学意义(P<0.05);和正常人群相比,高血压人群高强度和中强度的工作、家务活动时间较多(P<0.05);高血压患者人群睡眠时间短于正常人群(P<0.05)。父母一方或双方既往患有高血压、脑卒中或冠心病者,其高血压患病率均高于无此类家族史者(P<0.05);高血压人群其兄弟姐妹及子代高血压、高血脂、糖尿病、脑卒中和冠心病的患病率均高于正常人群的兄弟姐妹及子代,女性高血压患者初潮年龄和绝经年龄均晚于正常人群(P<0.05);矫正年龄因素后,有哺乳、妊娠经历者高血压患病率高于无哺乳、妊娠经历者(P<0.05)。本组数据超重、肥胖率分别为26.40%和6.67%,高血压人群BMI值、腰围、身体脂肪率、内脏脂肪指数均高于正常血压人群,且差异有统计学意义(P<0.05);甘肃省成年男性和女性人群随BMI的升高,其高血压的患病率明显升高,差异有统计学意义(P<0.05),其中男性肥胖人群高血压患病率是正常体重人群的2.4倍,而女性肥胖人群高血压患病率是正常体重人群的2.7倍;在各年龄组中随BMI值升高,高血压患病率均随之升高(P<0.05)。排除性别与年龄的影响,血压水平随BMI的增长明显升高。根据Logistic回归分析显示超重、肥胖为高血压患病的危险因素[OR=2.058(1.896,2.233),OR=4.259(3.734,4.858)],正常体重为高血压患病的保护性因素[OR=0.654(0.537,0.796)];腹型肥胖为高血压患病的危险因素[OR=1.733(1.431,2.015)]。(2)ABCB1基因rs1202184位点CC基因型携带者与TT基因型携带者相比高血压发病风险增加(p=0.02)。ABCB1基因rs1202184位点C等位基因携带者相比T等位基因携带者高血压患病风险增加(p=0.04)。单倍型分析发现,rs1024409、rs1202184两位点构成的单倍型G C(p=0.00)可增加高血压的发病风险。两位点构成的另一单倍型G T(p=0.04)则与之相反,具有该单倍型的个体不易发生高血压。rs17327624位点GT基因型携带者与TT基因型携带者相比GG基因型携带者(p=0.00),显著增加高血压患病的风险。rs17327624位点T等位基因的突变增加高血压患病风险(p=0.00)。在分层分析中,女性rs17327624位点的突变型GT基因型(p=0.01)、TT基因型(p=0.02)、GT+TT基因型(p=0.00)及等位基因(p=0.00)携带者,增加了高血压患病风险。小于60岁的人群中rs17327624位点突变型GT基因型(p=0.01)、TT基因型(p=0.00)、GT+TT基因型(p=0.00)、及等位基因(p=0.00)携带者增加高血压发病风险。BMI指数分层分析中rs17327624位点T等位基因携带者相比G等位基因携带者高血压发病风险增加(p=0.03)。多因素回归分析发现rs17327624位点G等位基因是高血压患病的保护因素,T等位基因是高血压患病的危险因素。rs3789243位点AA基因型携带者相比GG基因型携带者增加高血压患病风险(p=0.02)。rs3789243位点A等位基因的突变增加高血压患病风险(p=0.02)。在分层分析中rs3789243位点突变型基因型及等位基因携带者增加高血压患病风险,其作用在女性中更为明显。小于60岁的人群中rs3789243位点A等位基因(p=0.04)携带者增加高血压患病风险。BMI指数分层分析中,rs3789243位点突变型GA基因型(p=0.02),GA+AA基因型(p=0.01),及等位基因(p=0.01)携带者与野生型相比,高血压发病风险增加。多因素回归分析发现,rs3789243位点A等位基因是高血压发病的危险因素。LOC105378492基因rs11196591位点CC基因型携带者相比GG基因型携带者高血压患病风险增加(p=0.02)。LOC105378492基因rs11196592位点AA基因型携带者相比GG基因型携带者高血压患病风险增加(p=0.01)。在β肾上腺素能受体相关基因中rs11196592位点A等位基因的突变高血压患病风险增加(p=0.03)。在分层分析中男性中rs11196592位点突变型GA基因型(p=0.04),AA基因型(p=0.04)携带者易增加男性高血压患病风险。在大于60岁的老年人群中,rs11196592位点AA基因型较GG基因型携带者高血压患病风险增加(p=0.03)。结论:流行病学调查发现在经济欠发达的甘肃省,年龄、吸烟、饮酒、低文化程度、肥胖及超重,均是高血压病的危险因素;高盐饮食、高中强度体力活动是高血压病的危险因素,充足的睡眠是高血压病的保护因素。高血压病的发生具有家族遗传性。ABCB1基因rs17327624、rs3789243位点基因多态性,ABCB1基因rs1024409、rs1202184位点构成的单倍型GC与LOC105378492基因rs11196591、rs11196592位点基因多态性与高血压病的发生有密切关系。
黄姣红[10]2016年在《hHcy对高血压左心室重塑的基础与临床研究》文中研究表明研究目的:我国高血压患者特点是合并同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)升高的比例很高,高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia,hHcy)不仅促进高血压的发生进展,还是动脉粥样硬化疾病的重要危险因子,对于Hcy在高血压引起的心脏结构和功能变化中的作用目前研究较少。越来越多的证据显示免疫炎症反应在高血压及其靶器官损伤(target organ damage,TOD)中发挥重要作用,辅助性T细胞17(T helper cell 17,Th17)和调节性T细胞(Regulatory T cell,Treg)是目前研究最多的与心血管疾病相关的免疫细胞,由Th17/Treg免疫失衡导致的炎症紊乱参与了高血压及其靶器官的炎症反应和损伤,Th17和Treg的分化分别受到其特异转录因子的调控,而转录因子的活化与其启动子甲基化状态密切相关,Hcy是蛋氨酸的代谢产物,通过由N5-甲基四氢叶酸提供甲基再生成蛋氨酸,蛋氨酸循环的重要意义在于为体内广泛存在的甲基化提供甲基,血液中Hcy的代谢受阻使得某些基因的甲基化降低,从而影响基因的表达,在高血压疾病中hHcy对Th17和Treg的分化是否产生影响尚未见文献报道。本研究旨在以高龄老年高血压患者为研究对象,分析Hcy对高龄老年原发性高血压患者左心室肥厚的影响。进一步以自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rat,SHR)为研究对象,通过蛋氨酸喂养造成大鼠hHcy,观察高Hcy对SHR心脏损伤的作用和对Th17/Treg平衡及其基因转录因子甲基化的影响。研究内容与方法:(1)378例年龄≥80岁的原发性高血压老年病例选自2012年1月至2015年1月在我科住院的患者,按Hcy水平分为非H型高血压组142例和H型高血压组236例,记录身高、体质量、用药情况及收缩压、舒张压、血浆Hcy、血脂、肾功能等,彩色多普勒超声诊断仪测定左心室形态结构,分析Hcy与左心室重构的关系。(2)7周龄雄性SHR经适应性喂养一周,给予普通饲料喂养或添加蛋氨酸饲料喂养,后者在成功制成高Hcy模型后再分为蛋氨酸组和添加B族维生素的治疗组,所有大鼠每四周测量体重,进行血压测量及血浆Hcy浓度测定,分别于第8周、第12周、第16周和第20周行超声心动图检查,取血行流式细胞学分析Th17/Treg细胞比例、进行血浆炎症指标测定以及心脏组织取材进行组织病理学和分子生物学检测,20周末处死前进行有创血流动力学检测。结果:(1)H型高血压患者左心室肥厚比例高于非H型高血压患者(45.8%vs24.6%,χ2=16.81,P<0.001)。H型高血压组收缩压、Hcy水平、左心室后壁厚度(Left ventricular posterior wall thickness,LVPWT)、左心室射血分数(Left ventricular ejection fractions,LVEF)、心室间隔厚度(Interventricular septal thickness,IVST)及左心室质量指数(Left ventricular mass index,LVMI)均高于非H型高血压组[分别为(162.20±14.97)mm Hg比(149.70±5.06)mm Hg,(19.76±5.83)μmol/L比(9.53±0.72)μmol/L,(9.77±2.35)mm比(9.21±2.68)mm,(9.74±3.15)mm比(8.51±2.42)mm,(118.64±39.38)g/m2比(101.85±41.71)g/m2]。单因素分析显示Hcy与LVMI呈正相关(r=0.381,P<0.001),多变量logistic回归显示高hHcy是LVMI增高的独立危险因素。(2)蛋氨酸组与治疗组前8周Hcy、收缩压无差异,均高于对照组,此后蛋氨酸组Hcy持续升高,收缩压先升高于第12周达到最高后迅速降低;治疗组于第8周后Hcy迅速下降,于第16周与对照组Hcy水平相同,血压则为先小幅度升高后于第12周开始降低。蛋氨酸组大鼠较之对照组及治疗组最早出现左心室舒张末期内经(Left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD)增高,20周末舒张功能明显低于对照组和治疗组,收缩功能自第16周开始即出现明显降低,至20周末亦分别低于对照组和治疗组。第8周蛋氨酸组与治疗组外周血Th17含量相近,均高于对照组,第12周、第16周蛋氨酸组外周血Th17细胞含量继续升高,均高于对照组与治疗组,第20周末三组无差别。外周血中Treg的含量在实验的各时间点均以治疗组为最高,各时间点均高于对照组,第12周、16周、20周分别高于蛋氨酸组。第8周蛋氨酸组和治疗组外周血中白介素-17(interleukin-17,IL-17)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)浓度及心肌中IL-17m RNA、孤束核受体γt(orphan nuclear receptorγt,RORγt)m RNA均显著高于对照组,第12周时蛋氨酸组仍保持在较高水平,高于对照组和治疗组,治疗组已下降至同对照组相近,第16周维持第12周变化趋势,且IL-6水平在治疗组降至低于对照组水平,20周时三组间IL-17、IL-6、RORγt m RNA差异无统计学意义,IL-17 m RNA蛋氨酸组高于对照组和治疗组。第8周蛋氨酸组和治疗组外周血中转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、白介素-10(interleukin-10,IL-10)浓度及心肌中IL-10 m RNA、Fox P3 m RNA浓度均明显高于对照组,差异达到统计学意义,之后治疗组迅速增高并超过蛋氨酸组,于第16周时蛋氨酸组和对照组上述四个指标水平保持相近,而治疗组则分别高于对照组和蛋氨酸组,且此趋势维持至第20周。Western blot检测各组大鼠心肌中RORγt和叉头蛋白3(forkhead box protein 3,Fox P3)蛋白表达的变化,结果显示,第8周蛋氨酸组、治疗组RORγt和Fox P3蛋白均显著高于对照组;第12、16周治疗组RORγt表达下降与对照组比较无统计学差异,两组均低于蛋氨酸组;Fox P3蛋白在第12周、16周均为蛋氨酸组高于对照组而低于治疗组,差异达到统计学意义。进一步分析Th17和Treg细胞相关基因的甲基化水平,结果显示IL-17与RORγt基因启动子在蛋氨酸组呈低甲基化而在治疗组呈高甲基化,与之相反,IL-10和Fox P3 DNA启动子则在蛋氨酸组呈高甲基化而在治疗组呈现低甲基化。病理组织染色显示第8周蛋氨酸组和治疗组血管周围纤维面积与血管管腔面积比值(ratio of perivascular collagen area to lumen area,PVCA/LA)和胶原容积分数(collagen volume fraction,CVF)均高于对照组,此后蛋氨酸组第12周至第20周实验末均维持此趋势,治疗组则第8周以后,PVCA/LA逐渐下降,第16周低于蛋氨酸组而略高于对照组,第20周降至与对照组水平相近,治疗组CVF改善较PVCA/LA为快,于第12周开始低于蛋氨酸组略高于对照组,第16周及第20周与对照组无差异。结论:hHcy是高血压左心室肥厚的独立危险因素,高Hcy可通过促进SHR大鼠心肌间质纤维化和心肌间血管周围胶原沉积导致心脏重构,引起心脏舒张及收缩功能下降,叶酸、维生素B12可降低Hcy,部分逆转上述改变,保护心功能。高Hcy引起SHR大鼠Th17/Treg平衡失调,Th17与Treg细胞的免疫炎症可能是高Hcy导致高血压心脏损伤的新途径。
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[10]. hHcy对高血压左心室重塑的基础与临床研究[D]. 黄姣红. 天津医科大学. 2016
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