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【摘 要】抗生素是人类治疗细菌感染的有效手段，青霉素自1929年被人类发现以来，抗生素的临床应用拯救了无数患者的生命，人类的平均寿命得以延长。但是随着抗生素逐渐广泛的临床应用，细菌耐药问题日益严重，使原本有效的抗生素治疗效果降低乃至丧失。细菌耐药机制极其复杂，本文对细菌耐药的产生原因、分类、作用机制的研究进展进行综述，为细菌耐药问题的控制提供帮助。
【关键词】抗生素原理；耐药原因；生化机制
一、抗生素的抗菌原理
某些微生物的代谢产物或合成的类似物称之为抗生素。抗生素抗菌的作用机制包括：阻碍核酸的合成（利福霉素、博来霉素）、干扰蛋白质的合成（氨基糖苷类、四环素类）、影响细胞膜的功能（多黏菌类、多烯类）、抑制细胞壁的合成（β-内酰胺类）、干扰细菌的能量代谢等。
二、细菌耐药的产生原因
细菌对抗菌药物作用的耐受性即细菌耐药。抗生素来自微生物或动植物的提取、人工合成等。抗生素分为天然品和人工合成品，天然品是细菌产生的次级代谢产物，用于抵御其他微生物，人类将细菌产生的这种产物制成抗生素选择性地去杀灭感染的微生物。但是自然界中的病原体可存在天然耐药性。一旦长期应用抗生素，当多数敏感菌株被杀灭时，耐药菌株就会大量繁殖，从而代替敏感菌株，造成细菌对该类药物的耐药率不断升高。此外微生物接触到抗生素，也可能会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质来抵抗药物作用，从而产生耐药效果。
三、细菌耐药的分类
细菌耐药分为固有耐药和获得性耐药。固有耐药是由细菌的染色体基因决定、代代相传，不会改变的，如链球菌对氨基糖苷类抗生素天然耐药；肠道G-杆菌对青霉素天然耐药；铜绿假单胞菌对多数抗生素均不敏感。获得性耐药是由于细菌与抗生素接触后，由染色体或质粒介导，通过改变自身的代谢途径，不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌产生β-内酰胺酶而耐药。细菌的获得性耐药可因不再接触抗生素而消失，也可由质粒将耐药基因转移个染色体而代代相传，成为固有耐药。
四、细菌耐药的生化机制
细菌产生耐药，意味着抗生素原有的抗菌机制无法起到有效作用。基于抗生素的抗菌机制，可将细菌耐药原因大致分为五种：灭活酶或钝化酶的产生、药物作用靶位改变、细菌外膜通透性改变、主动流出系统作用、细菌生物被膜的形成等。细菌既可通过其中一种机制产生耐药，也可通过多种机制共同作用产生耐药。
（一）灭活酶或钝化酶的产生
某些细菌可产生破坏抗生素或使之失去抗菌作用的灭活酶，使抗菌药物在作用于菌体之前即被破坏或失效。此类酶常见的有β-内酰胺酶、氨基苷类抗生素钝化酶、氯霉素乙酰转移酶、红霉素酯化酶等。
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1.β-内酰胺酶
细菌对β-内酰胺类抗生素耐药的主要原理为：细菌产生β-内酰胺酶，使其β-内酰胺环的酰胺键断裂而失去抗菌活性。可分为四类：A组β-内酰胺酶，主要水解青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类；B组金属酶，可水解全部β-内酰胺类抗生素；C组β-内酰胺酶，主要水解头孢菌素类；D组β-内酰胺酶即苯唑西林水解酶。
2.氨基苷类抗生素钝化酶
细菌对氨基苷类抗生素耐药的主要原因是产生修饰和灭活氨基苷类抗生素的钝化酶，使其分子中的氨基或羟基乙酰化、腺苷酰化或磷酸化，使其失去抗菌活性，这是细菌产生耐药性的主要机制。许多革兰阴性杆菌、金葡菌和肠球菌属等均可产生钝化酶。由于氨基糖苷类抗生素结构相似，因此存在明显的交叉耐药现象。
3.氯霉素乙酰转移酶
某些金葡菌、表葡菌、D组链球菌和革兰阴性杆菌可产生氯霉素乙酰转移酶，使氯霉素转化为无抗菌活性的代谢物，从而产生耐药性。
4.红霉素酯化酶
某些细菌能够产生红霉素酯化酶，水解红霉素及大环内酯类抗生素结构中的内酯而使之失去抗菌活性。
（二）抗菌药物作用靶位改变
由于细菌自身对抗菌药敏感的靶位发生突变，或抗菌药物被细菌产生的某种酶修饰而无法与细菌结合或亲和力下降，这种耐药机制在细菌耐药中较为普遍。其表现形式主要有三种：一是细菌靶蛋白改变，如肺炎链球菌对青霉素的高度耐药；二是产生新的靶蛋白，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对青霉素的高度耐药；三是增加靶蛋白数量，如肠球菌对β-内酰胺类的耐药等。
（三）细菌外膜通透性改变
有些细菌可以通过细胞膜通透性的改变或细胞壁的障碍，形成隔离屏障，使得抗生素无法进入细胞内并达到作用靶位，这是细菌在进化与繁殖过程中形成的一种防卫机制。这类耐药机制是非特异性的，主要见于革兰氏阴性菌、阴沟杆菌等。
（四）细菌生物被膜的形成
某些细菌能够在接触表面分泌多糖基质、纤维蛋白、脂质蛋白等，将其自身包绕其中而形成细菌生物被膜。当细菌以生物被膜形式存在时，由于渗透限制、营养限制等原因，耐药性明显增强，对抗生素和宿主免疫系统具有很强的抵抗力。如容易吸附在体内粘膜表面的铜绿假单胞菌，容易吸附在生物医学材料表面的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌等。
（五）主动流出系统作用
某些细菌能特异地将进入细胞内的抗菌药物主动泵出体外（这种泵因需能量，故称主动流出系统），导致药物无法对细菌产生作用，进而使细胞获得耐药性。如大肠埃希氏菌中的多药外排泵系统可以导致细菌对包括氯霉素、四环素、红霉素等多种药物耐药。
五、结语
在世界范围内，“ESKAPE”耐药已成为病人发病甚至死亡的重要原因。世界卫生组织在2011年世界卫生日提出了“抵御耐药性”的口号，呼吁制止耐药性的传播，并于2014年4月公布了首份基于全球114个国家数据的全球抗生素耐药性报告。近年来“ESKAPE”耐药现象日益严重，而有效的抗菌药物的研发难度却逐渐加大。如不能对细菌耐药进行有效控制，未来很可能会出现无药可用的局面，因此加强细菌耐药研究、控制抗生素使用是人类紧迫、艰巨而又无法回避的任务。
参考文献：
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[3]杨平满，周建英.常见多重耐药菌的耐药机制及防治对策.中华医院感染学杂志[J].2006年12期
论文作者:崔佳佳1,于洪涛1，2
论文发表刊物:《航空军医》2015年10期供稿
论文发表时间:2015/12/23
标签：细菌论文; 抗生素论文; 机制论文; 耐药性论文; 作用论文; 药物论文; 氨基论文; 《航空军医》2015年10期供稿论文;