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摘要：介绍了维生素A诱导细胞免疫调节及其在临床上的应用。分析表明维生素A及相关化合物的免疫调节作用在许多临床研究中已得到了充分证实，在人类中的作用已开始得到更广泛的认可。
关键词：维生素A免疫调节临床应用研究现状
Current status of research on vitamin A induced immune regulation
Abstract：Introduced vitamin A-induced cellular immune regulation and its clinical application. analysis has shown that the immunomodulatory effects of vitamin A and related compounds have been well documented in many clinical studies, and the role in humans has begun to gain wider acceptance.
Kay words: vitaminA; Immunomodulation; clinical application; research status
维生素A（vitaminA）是最早被发现的维生素，也是研究最广泛的维生素之一。虽然目前维生素A使用重点是眼部健康，但维生素A的免疫调节作用，早在几十年前就被提出，近年来逐渐受到重视。
1、维生素A的定义和分类
维生素A是一种脂溶性必需维生素，主要存在于动物产品中，如肉类，鱼类，家禽和乳制品中。而维生素A原（类胡萝卜素）则存在于水果和蔬菜中。类胡萝卜素主要存在于植物的叶绿体中，并赋予它们独特的颜色。其中β-胡萝卜素是维生素A的前体，也是最常食用的类胡萝卜素。虽然维生素A是人体健康必需的膳食补充剂，但它本身对人体没有任何生物学作用。它通过其代谢产物视黄酸（ATRA）在机体内起作用，其控制许多重要的生物功能，例如视觉，繁殖，发育，生长和免疫等。
2、维生素A在体内的代谢情况
维生素A可以通过两种方式被吸收到体内，一种是动物来源的视黄醇棕榈酸酯，另一种是植物来源的β-胡萝卜素。β-胡萝卜素经历不可逆的氧化裂解，最终产物为视黄醛。在小肠中，含有胡萝卜素的视黄基在胆汁盐和β-胡萝卜素双加氧酶的存在下分解成视黄醛。维生素A视黄醇和视黄醛的这两种代谢物在视黄醇脱氢酶（RDH）或醇脱氢酶催化作用下根据需要在体内相互转换。在视黄醛脱氢酶（RALDHs）或视黄醇氧化酶存在下，视黄醇或视黄醛可以通过一个或多个氢阴离子转移到电子受体分子上而被催化成视黄酸。
维生素A或β-胡萝卜素在进入人体后，首先在胃蛋白水解过程中从蛋白质中释放出来。之后又与脂质结合形成小球，然后输送到小肠。在胰腺脂肪酶的帮助下，维生素A在上肠粘膜中被吸收而进入循环系统。一旦进入到循环系统，视黄基酯就会水解成视黄醇，视黄醇与视黄醇结合蛋白（RBP）结合形成复合物。该复合物的形成是视黄醇细胞内转运的主要形式。一旦该复合物被肝脏吸收，视黄醇通过卵磷脂视黄醇酰基转移酶（LRAT）转化回视黄酯，用于储存或与细胞视黄醇结合蛋白（CRBP）结合以进行靶基因的激活。在视黄醇脱氢酶的存在下，视黄醇被代谢为视黄醛，其在RALDH存在下进一步代谢为视黄酸。
3、维生素A诱导细胞免疫调节
维生素A是人体免疫系统的必需微量营养素，其通过代谢产物视黄酸起作用。维生素A除了与免疫力的关联外，它对于生物发育前和生殖后的过程也很重要，Warkany J[1]等人的研究表明，母鼠在怀孕期缺乏维生素A，会导致后代小鼠的先天性失明。在最近的一项重要研究中，据报道子宫内维生素A浓度对于淋巴结的发育和随后在后代中产生有效免疫反应的能力很重要。视黄酸的作用机制是通过转录因子维甲酸相关孤核受体γt（RORγt）发生的，其表达对于淋巴组织诱导细胞分化的正常发育非常重要。视黄酸调节RORγt表达，并且细胞内视黄酸信号的缺乏会体现在RORγt的表达上。Lampen A[2]等人研究了视黄醇与细胞生长和细胞分化的关系，结果表明视黄醇及其代谢产物（类视黄醇）对于生长和细胞分化是必需的，尤其是上皮组织。类维生素A通过与类视黄醇受体（视黄酸受体和类视黄醇X受体）的相互作用主导其大部分功能，其作为配体激活的转录因子，控制许多靶基因的表达。
几项体内和体外研究的结果证明了维生素A对先天免疫和树突状细胞分化有调节作用。Zhu[3]等人研究了如何使炎症单核细胞（IMCs）和炎症性树突状细胞（IDCs）的促炎性能降低，并将它们转化为免疫调节树突细胞（DC）。结果显示，在粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）分化的IDCs与IL-4和维生素A共同治疗期间，诱导了乙醛脱氢酶（ALDH）的表达，并且树突状细胞子集（CD103）的表达上调，这反过来减少了促炎细胞因子的产生[3]。数据还显示IL-4和维生素A的这种共处理强烈诱导CD4 + Foxp3 Treg细胞分化并抑制TH1 / TH17分化，从而引起IL-4和维生素A对并指状细胞（IDC）的协同作用，为维生素A的在自身免疫性疾病中的使用提供了一定的理论上的可能[3]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆Saurer[4]等人最近的一项研究结果表明维生素在粘膜免疫调节中发挥重要作用的机制。
4、维生素A诱导免疫调节的临床证据
在过去的十年中，维生素A和粘膜免疫的关联一直是人们感兴趣的话题，一些体外和体内动物研究为小规模临床试验奠定了基础。最近在赞比亚男性进行的一项临床试验表明，在口服伤寒疫苗接种之前和之后给予维生素A可增加肠粘膜免疫[5]。该研究测量了口服伤寒疫苗接种前1 h和7 d后给予10 mg 维生素A的效果。结果显示在整个肠道灌洗液中观察到显着增加的针对脂多糖和蛋白质的（免疫球蛋白）IgA应答水平[5]。然而，血清中的IgA或IgG水平没有差异，这表明维生素A仅在粘膜免疫中起主要作用而不对全身IgA和IgG水平产生任何影响。因此维生素A有为口服伤寒疫苗接种前后口服佐剂的可能性[5]。除了维持对肠粘膜的耐受性外，维生素A补充剂还改变肠道细胞因子免疫反应与腹泻感染消退之间的关联。巴西最近一项随机安慰剂对照研究显示，补充维生素A导致贾第虫寄生虫感染显著减少。Long KZ[6]等人研究了维生素A和补锌对贾第鞭毛虫，蛔虫和溶组织内阿米巴感染的影响。结果显示维生素A加锌组贾第虫感染和蛔虫感染均减少，而单独补锌会导致溶组织阿米巴感染时间延长。但是维生素A的补充并不总是有利的，墨西哥5至15个月儿童的临床研究表明，维生素A补充剂导致IL-10的粪便浓度显着升高，导致更长时间致肠道病大肠杆菌（EPEC）感染的持续时间。
其他关于维生素A的随机临床试验表明，在发病中国家，改变高风险人群中维生素A缺乏症可以降低麻疹，疟疾和某些形式腹泻的死亡率和发病率。在印度哈里亚纳邦进行的一项临床试验显示，6个月至5岁儿童补充维生素A可降低新生儿的死亡率。结合这些发现，最近在冈比亚进行的一项类似的临床试验报告说，在6至59个月大的婴儿中补充维生素A可以提高婴儿的存活率[。
一项随机安慰剂对照试验研究了维生素A和β-胡萝卜素补充剂对尼泊尔女性怀孕期间维生素A缺乏的影响。本研究提供的数据确定了妊娠期间血清视黄醇水平，胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和血红蛋白（Hb）之间的关系。还报道了IGF-1可以增加Hb的浓度并降低贫血和缺铁的风险。因此，分析提供的证据表明视黄醇通过增加IGF-1来提高Hb的浓度，以此增强机体的免疫力。综合起来，这些结果提供了维生素A和β-胡萝卜素直接影响免疫系统的临床证据。
5、小结
维生素A是人体必需的维生素之一，过去我们更多的关注与其营养价值，而忽视了其在细胞免疫调节中的重要作用，本文综述了近年来国外对维生素A诱导细胞免疫调节的机理以及一些临床情况，为完善维生素A与免疫调节之间的关系提供一些思路。
参考文献
[1] Warkany J, Schraffenberger E. Congenital malformations induced in rats by maternal vitamin A deficiency: I. Defects of the eye[J]. Archives of ophthalmology, 1946, 35(2): 150-169.
[2] Lampen A, Meyer S, Arnhold T, et al. Metabolism of vitamin A and its active metabolite all-trans-retinoic acid in small intestinal enterocytes[J]. Journal of pharmacology and experimental therapeutics, 2000, 295(3): 979-985.
[3] Zhu B, Buttrick T, Bassil R, et al. IL-4 and retinoic acid synergistically induce regulatory dendritic cells expressing Aldh1a2[J]. The Journal of immunology, 2013, 191(6): 3139-3151.
[4] Saurer L, McCullough K C, Summerfield A. In vitro induction of mucosa-type dendritic cells by all-trans retinoic acid[J]. The Journal of immunology, 2007, 179(6): 3504-3514.
[5]Lisulo M M, Kapulu M C, Banda R, et al. Adjuvant potential of low dose all‐trans retinoic acid during oral typhoid vaccination in Z ambian men[J]. Clinical &experimental immunology, 2014, 175(3): 468-475.
[6] Long K Z, Santos J I, Estrada Garcia T, et al. Vitamin A supplementation reduces the monocyte chemoattractant protein-1 intestinal immune response of Mexican children[J]. The Journal of nutrition, 2006, 136(10): 2600-2605.
作者简介：叶月恒(1972.12-),女,汉族,浙江新昌,大学本科,冶化工程师,研究方向：维生素、类胡萝卜素等营养品制剂在医药健康领域的营养与应用研究。
论文作者:叶月恒 李建东 李进 朱小勇
论文发表刊物:《中国结合医学》2019年第06期
论文发表时间:2019/7/31
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